摘要
新的研究让我们有理由担心大环内酯类药物的长期使用http://ow.ly/g4Ap30b3lp3
长期低剂量使用大环内酯正迅速成为一系列炎症性肺部疾病的标准治疗方法。在囊性纤维化(CF)方面,欧洲囊性纤维化登记处2014年度报告[1]表明大环内酯类药物的使用非常普遍,奥地利占所有CF患者的10%,西班牙38%,英国41%,法国44%,荷兰48%,摩尔多瓦62%。因此,大环内酯类药物是临床上最常用的CF治疗方法之一[2].在非CF引起的支气管扩张中,来自欧洲支气管扩张登记处的数据显示,大约20%的患者使用大环内酯类药物治疗,在欧洲专科中心增加到30%以上[3.- - - - - -5].在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中,长期大环内酯治疗尚未得到广泛应用,但随着最新发布的2017年慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防全球战略(GOLD)报告的发布,这种情况可能会越来越普遍,该报告现在建议长期低剂量大环内酯治疗,以预防GOLD -d型COPD患者病情加重,以及尽管使用了三吸入支气管扩张剂和皮质类固醇治疗,但仍会频繁加重[6].
CF、支气管扩张和许多COPD患者的炎症是中性粒细胞性的,大环内酯是少数几种能够对抗中性粒细胞性炎症的治疗方案之一[7].然而,大环内酯类药物的获益机制仍存在激烈的争论。大环内酯类(特别是阿奇霉素)已被报道可减少中性粒细胞性炎症,减少促炎细胞因子的产生,调节粘液的产生,并抑制细菌毒性因子的表达,包括铜绿假单胞菌[8- - - - - -10].一项Cochrane综述显示,长期低剂量大环内酯治疗CF可改善肺功能(1秒内用力呼气量约4% (FEV)1)),病情加重频率降低,治疗6个月后患者体重增加(6个月以上无明确数据)[11,12].在支气管扩张方面,3个小型但结论性的试验显示,急性发作减少了约50%,生活质量也相应改善[13,14].
现有证据表明大环内酯类药物可能对患有铜绿假单胞菌这也是CF中大量证据存在的地方[11- - - - - -14].在支气管扩张症中,只有红霉素的随机BLESS试验与安慰剂)检查了可能的反应调节剂,并在基线患者中显示出更大的获益趋势铜绿假单胞菌[14].患者对大环内酯类药物有明显的良好反应铜绿假单胞菌认为大环内酯类化合物的抗炎作用比其抗菌作用更重要的主要理由之一[15].铜绿假单胞菌被认为对大环内酯类具有本质耐药性,其最低抑制浓度(MICs)为>256 mg·L−1在标准生长培养基中[16].它使用多药物外排系统有效地从细胞中去除大环内酯[16],因此指南可能建议使用吸入抗微生物药物治疗铜绿假单胞菌感染优先于大环内酯类,尽管它们更易于使用[17].然而,在2012年,Buycket al。[16]证明大环内酯类化合物可能致死铜绿假单胞菌体外培养在类似于呼吸道的生理条件下。增加的渗透性铜绿假单胞菌当暴露于血清、支气管肺泡灌洗液或RPMI 1640细胞培养基时,观察到外膜。在这些条件下,足够的抗生素可进入细胞抑制外膜孔蛋白和外排转运蛋白的合成,使大环内酯成为有效的抗菌药物[16].
认识到标准微生物检测的信息可能具有误导性,这在慢性气道疾病领域是一个熟悉的事实。众所周知,在处理肺中的生物时,使用血清中测定的mic是没有帮助的,特别是当使用的吸入抗微生物药物的浓度远远高于血清中的浓度时[18].的数量铜绿假单胞菌是异质的,不同的菌落可能对抗生素耐药或敏感[19]因此,患者对抗生素的治疗可能产生“耐药性”在体外.对此,我们现在可以补充一个事实,即大环内酯类(可能还有其他抗生素)可能会根据所使用的生长介质显示完全不同的敏感性结果。
在此基础上,这一期的欧洲呼吸杂志特辑是Mustafaet al。[20.他们在其中调查的可能性铜绿假单胞菌对大环内酯类药物产生抗药性在活的有机体内.毕竟,大环内酯类化合物是否具有抗菌作用是合乎逻辑的铜绿假单胞菌,病菌就会产生抗药性。米ustafaet al。[20.]使用333临床铜绿假单胞菌这些分离株分别来自比利时、法国、德国和英国四个中心护理的CF患者。他们证明了真核生长培养基中这些“CF分离物”存在大环内酯耐药,而在未暴露于慢性大环内酯使用的患者的医疗相关肺炎分离物中不存在这种耐药性。跨多种细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制通常是由于外排泵或抗生素核糖体结合位点的修饰。在本研究中,Mustafaet al。[20.]表明流出泵抑制剂不能逆转CF分离株的大环内酯类耐药。此外,23S rRNA基因的测序随后显示,在大环内酯的核糖体靶标中有6个不同的突变,当这些突变转化为敏感分离物时,会导致对阿奇霉素的诱导耐药性。这些数据证实了铜绿假单胞菌可以获得23S rRNA基因突变,使其对大环内酯不敏感。观察到患者慢性阿奇霉素使用与CF大环内酯耐药之间的直接关系,这对利物浦流行毒株具有统计学意义[20.].这一最终数据并不出人意料,但它在证明长期使用抗生素可能导致基因突变方面很重要铜绿假单胞菌在现实生活中。
这项实验工作的临床意义是重要的。不能再假设大环内酯在铜绿假单胞菌是由于抗炎机制,如果大环内酯的作用部分或全部是由于抗菌活性,耐药的发展可能意味着大环内酯的效力随着时间的推移而丧失。迄今为止,我们检测这一点的能力有限,因为大多数CF研究的持续时间为6个月,而最长的支气管扩张和COPD研究的持续时间为12个月[12- - - - - -15].来自CF的初步证据表明,大环内酯类药物确实可能随着时间的推移而失去效力。年代amsonet al。[21]研究了68名患者,这些患者在阿奇霉素治疗的前12个月表现出病情加重的初步减轻,随后在12个月后病情加重恢复到基线水平。这是一个不会消失的问题,它为我们未来涉及大环内酯的工作提出了一个关键挑战。由于生存率的提高,到2025年,欧洲成人CF人口预计将增加75%,而非CF引起的支气管扩张患病率在过去十年中增加了30%以上,并将进一步增加[22- - - - - -24].这些因素,加上最近的GOLD对COPD的建议,意味着我们可能会看到大环内酯类长期治疗的使用持续增加。我们需要更长的研究来确定大环内酯类药物的持续治疗是否会带来持续的益处,或者潜在的耐药性是否会导致疗效丧失。如果后者是正确的,患者可能会在12个月后停止治疗,从而在治疗负担和副作用方面获得好处。除了这一研究重点,最近的出版物在欧洲呼吸杂志慢性阻塞性肺病和支气管扩张的优先事项突出表明,有必要确定哪些患者从大环内酯类药物治疗中受益最大[25,26].必须认真考虑大环内酯类药物引起耐药性的可能性以及其他不良反应,如药物-药物相互作用、心血管作用、听力损失和诱发非结核分枝杆菌大环内酯类药物耐药性的风险[27].最近的证据表明,大环内酯联合给药可能会拮抗吸入妥布霉素在CF中的作用,这可能是通过不同的抗生素耐药机制(Nicholset al。[28])。这就需要仔细选择接受大环内酯类药物治疗的患者。例如,现有数据表明,吸烟者对COPD大环内酯类药物反应不佳;然而,已经确定的其他预测因素很少[29,30.].这应该通过新的研究或现有数据集的二次分析来解决。大环内酯类药物在呼吸疗法中相对独特,虽然所有疗法对个体都有副作用的风险,但大环内酯类药物也会因抗微生物药物耐药性的蔓延而对社会构成威胁。比如穆斯塔法的进一步研究et al。如果我们要了解大环内酯诱导耐药发展的程度和临床意义,是需要的。
披露的信息
补充材料
脚注
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年4月2日。
- 接受2017年4月3日。
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