证据的分级质量和建议的强度
BMJ2004；328.doi:https://doi.org/10.1136/bmj.328.7454.1490(2004年6月17日出版)引用这个:BMJ328:1490 2004;
- GRADE工作组（奥克斯曼{在} online.no）
- 致:Andrew D Oxman，
- 接受2004年3月5日
抽象的
临床实践指南和其他建议的使用者需要知道他们对这些建议有多大的信心。系统而明确的判断方法可以减少错误，提高沟通。我们已经开发了一个系统，用于对证据的质量和建议的强度进行分级，可在广泛的干预措施和环境中应用。在本文中，我们从指南用户的角度对我们的方法进行了总结。对建议强度的判断需要考虑利益和损害之间的平衡、证据的质量、将证据转化为具体情况以及基线风险的确定性。在提出建议之前，考虑成本(资源利用)也很重要。证据质量分级和建议强度的系统之间的不一致降低了它们促进批判性评估和改善这些判断交流的潜力。我们指导这些复杂判断的制度平衡了简单的需要和充分和透明地审议所有重要问题的需要。
临床指南的好坏取决于它们所基于的证据和判断。GRADE方法旨在让用户更容易地评估推荐背后的判断
关于证据和建议的判断是复杂的。例如，考虑选择性血清蛋白再摄取抑制剂和三环抗抑郁药的选择，用于治疗中度抑郁症。临床医生必须决定考虑哪些结果，该结果包括每个结果，如何评估该证据的质量，以及如何确定选择性血清素再摄取抑制剂与三环相比的危害更好。由于资源总是有限的，并且在其他地方可以使用选择性血清素再摄取抑制剂的资金，因此他们可能还需要决定任何增量的健康福利是否值得额外的成本。
对于单个临床医生和患者来说，在没有帮助的情况下对每个临床决定做出这些判断是不现实的。临床医生和患者通常将临床实践指南作为支持的来源——也就是说，由能够获得现有证据、了解临床问题和研究方法、并有足够时间进行反思的人员组成的小组系统地提出的建议。
系统制定的指南的使用者需要知道他们对证据和建议有多大的信心。我们描述了我们的信心应该建立在哪些因素上，以及在临床实践指南或其他医疗建议中做出复杂判断的系统方法，无论是含蓄的还是明确的。为了在我们的演示中实现简单性，我们不讨论所有的细微差别，也不提供指导面板应用我们的方法所需的详细指导。这可从作者(www.gradeworkinggroup.org)．
对证据的质量和建议的力度作出系统和明确的判断，有助于防止错误，促进对这些判断的批判性评估，并有助于改善这一信息的交流。自20世纪70年代以来，越来越多的组织采用了不同的系统来对证据的质量(水平)和建议的强度进行评级。1- - - - - -28.不幸的是，不同的组织使用不同的系统来对证据的质量和建议的强度进行评级。同样的证据和建议可分为II-2, B;C + 1;或强有力的证据，强烈推荐，这取决于使用哪种系统。这是令人困惑的，并阻碍有效的沟通。
评分工作小组最初是一个非正式的合作组织，由对解决目前评分系统的缺点感兴趣的人们组成。表1总结这些缺点以及我们克服这些缺点的方法。GRADE系统使判断更加一致，而这种判断的交流可以支持在医疗保健方面更好的知情选择。方框1显示了制定和实施指导方针的步骤，从问题的优先次序到评估问题的实施。我们在这里的重点是对证据的质量和建议的力度进行分级。
定义
我们使用了以下定义:证据的质量表明一个人可以在多大程度上相信对效果的估计是正确的。一项建议的强度表明，人们在多大程度上可以确信，坚持该建议将利大于弊。
有关证据质量的判断需要个人的研究结果为重要成果的有效性进行评估。明确的标准应该在作出这些判断使用。26.29.- - - - - -32在我们的方法中，跟随这些判断的步骤是对以下方面进行连续判断:
每个重要研究结果的证据质量
哪些结果对决策至关重要
这些关键结果的证据的总体质量
利益和伤害之间的平衡
建议的实力。
所有这些判断都取决于有一个明确定义的问题，并考虑到所有可能对受影响者很重要的结果。这个问题应该确定哪些选择正在被比较(例如，选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁药)，对谁(中度抑郁的成年患者)，以及在什么环境下(英格兰的初级保健)。
框1:制定指导方针的顺序过程第一步
1。建立的过程-例如，对问题进行优先排序，选择一个小组，宣布利益冲突，并就小组流程达成一致
预备步骤
2。系统综述-第一步是对所有重要结果的最佳可用证据进行识别和批判性评估或准备系统综述
3.为重要结果做准备证据概况 -配置文件是需要每个亚群或风险组的基础上，系统评价结果，并应包括质量评估和调查结果的汇总
证据的分级质量和建议的强度
4.每个结果的证据质量-根据证据概要中总结的信息和表2中的标准进行判断
5.结果的相对重要性-只有重要的结果才应该包括在证据简介中。所包含的结果应该被划分为对决策至关重要或重要(但不重要)的结果
6.证据的整体质量-证据的总体质量应根据任何关键结果的最低质量证据来判断。
7.利益和伤害的平衡-利益和损害的平衡应根据重要的健康利益和损害分为净利益、权衡、不确定权衡或无净利益
8.净收益和成本的平衡-是增量的健康的好处值得的成本？因为资源总是有限的，它提出建议时要考虑的成本（资源利用率）是非常重要的
9.推荐- - - - - -强度建议的制定应该反映出它们的力量，也就是说，在多大程度上，人们可以确信坚持会利大于弊
后续步骤
10。实施和评价-例如，使用有效的实施策略，解决改变的障碍，评估实施，并保持更新
每个重要结果的证据质量
对现有证据的系统回顾应指导这些判断。评审人员应考虑四个关键因素:研究设计、研究质量、一致性和直接性。
研究设计
研究设计是指基础研究设计，我们将其大致分为观察性研究和随机试验。逻辑论证和经验证据都支持这一点。33- - - - - -36尽管观察性研究通常具有的结果是类似的随机临床试验，这是情况并非总是如此。这种差异的一个戏剧性的例子是观察性研究，提示激素替代治疗降低冠状动脉心脏疾病和随后的随机试验发现，这在风险没有减少，甚至增加的危险性的不同的结果。3738不幸的是，我们不可能事先知道观察性研究是否能准确预测后续随机试验的结果。一旦获得高质量随机试验的结果，很少有人会主张继续基于结果不一致的非随机研究提出建议。
另一方面，随机试验并不总是可行的，在某些情况下，观察性研究可能提供更好的证据，就像对于罕见副作用的一般情况一样。此外，随机试验的结果可能并不总是适用的——例如，如果参与者是高度选择的，并且相对于感兴趣的人群有积极性。因此，必须考虑研究质量、研究结果的一致性、证据的直接性以及研究设计的适宜性。因此，例如，精心设计的病例系列可以为手术或程序的并发症发生率提供高质量的证据，如术中死亡或结肠镜检查后穿孔，这比随机试验的证据更直接相关。同样，队列研究可以为假阳性筛查结果导致的召回率或程序(如乳房x线照相术后活检率)提供高质量的证据。
研究质量
学习质量是指具体的学习方法和执行情况。评审者应使用适当的标准来评估每个重要结果的研究质量。26.29.- - - - - -32例如，对于随机试验，评审者可能会使用分配隐蔽、盲法和随访等标准。评论者应该明确他们降低质量评级的原因。例如，他们可能会说，未能使患者和医生失明降低了干预对疼痛严重程度影响的证据质量，他们认为这是一个严重的限制。
一致性
一致性是指各个研究对效果估计的相似性。如果结果中存在重要的无法解释的不一致性，我们对该结果效果估计的信心就会下降。影响方向的差异、影响差异的大小和差异的重要性指导(不可避免地有些武断地)决定是否存在重要的不一致。当研究人员确定不一致的令人信服的解释时，应该对不同亚组的影响程度进行单独估计。例如，颈动脉内膜切除术对高级别和低级别狭窄的影响差异应导致对这两个亚组的单独估计。
直率
直接性指的是人员、干预措施和结果衡量标准与利益衡量标准的相似程度。例如，如果相关的人比研究中的人更老、更病或有更多的共病，那么证据的直接性就可能存在不确定性。39为了确定是否存在重要的不确定性，我们可以问，是否有一个令人信服的理由预期影响的大小存在重要差异。由于许多干预措施在大多数患者群体中或多或少具有相同的相对效果，我们不应该采用过于严格的标准来决定证据是否直接。对于一些治疗，例如行为干预，其中文化差异可能很重要，更严格的标准可能是合适的。
类似地，审查员可能会识别出与研究中不同但属于同一类别的药物的证据直接性的不确定性。其他类型的干预也会出现类似的问题。例如，你能否将结果归纳为一种比研究中使用的不那么强烈的咨询干预，或者一种替代的外科技术?这些判断可能很难，40对研究人员来说，解释他们得出结论的基本原理很重要。
另一方面，使用替代结果的研究通常比使用对人们重要的结果的研究提供的直接证据少。因此，在考虑替代结果证据的直接性时，使用更严格的标准是谨慎的。基于替代结果的间接证据的例子，随后的试验显示具有误导性，包括对心肌梗死患者进行心律失常抑制，以替代死亡率，41作为冠心病替代品的脂蛋白的变化37以及绝经后妇女的骨密度作为骨折复位的替代品。42
诊断检测的准确性还可以替代可能受到准确诊断影响的重要结果，包括通过适当治疗改善健康结果和减少假阳性结果造成的危害。对于诊断准确性的研究，在考虑研究设计时必须使用不同的标准。然而，对证据的直接性的考虑是基于我们对被正确分类(真实的肯定或否定)或被错误分类(虚假的肯定或否定)和由此产生的重要后果之间的关系有多大的信心。例如，设计良好的研究有一致的证据表明，在疑似急性尿石症的诊断中，非造影剂螺旋ct比静脉肾盂造影假阴性结果更少。43但是，是否具有重要的健康后果存在重大不确定性。44正因为如此，这一证据的质量可能被认为是较低的建议。
当没有直接比较干预措施和调查人员时出现了另一种类型的间接证据必须在研究中进行比较。例如，如果有随机试验将选择性血清素再摄取抑制剂与安慰剂和三环素进行比较，但没有与安慰剂进行比较，但没有试验与三环素相比选择性血清素再摄取抑制剂。间接比较总是比直接比较更大的不确定性，因为可以影响结果的研究之间的所有其他差异。45
将四个部分结合起来
每个主要结果的证据质量可以在考虑以上每一个因素后确定:研究设计、研究质量、一致性和直接性。我们的方法首先根据研究设计将证据分为随机试验和观察研究(队列研究、病例对照研究、中断时间序列分析和研究前后对照)。然后，我们建议考虑研究是否有严重的局限性，结果是否存在重要的不一致，或者证据的直接性是否存在不确定性(框2)。在对证据质量进行分级时，我们建议以下定义:
高进一步的研究不大可能改变我们对效果估计的信心。
缓和进一步的研究可能会对我们对效果估计的信心产生重要影响，并可能改变估计。
低进一步的研究很可能对我们对效果估计的信心产生重要影响，并可能改变估计。
非常低的任何对效果的估计都很不确定。
在研究的质量，结果的重要不一致，或不确定性的证据直接限制可以降低的证据等级。举例来说，如果所有可利用的研究有很大的局限性，档次将通过一个水平下降，而如果所有的研究有非常严重的局限性档次会用两个水平下降。致命的缺陷，研究可能会被排除在外。
可能降低证据质量的其他考虑因素包括数据不精确或稀疏(框3)和报告偏差的高风险。可以提高证据质量的其他考虑包括:
一个非常强的关联(例如，三环抗抑郁药的中毒死亡风险是选择性血清素再摄取抑制剂的50倍，见表2)或强关联(例如，不戴头盔的骑自行车者头部受伤的风险是戴头盔者的三倍47）
剂量反应梯度的证据，或
所有合理的残余混杂的存在将减少所观察到的效果。（例如，对于未在比较死亡率研究，调整合理的解释因素，以营利为目的，不以营利为目的的医院将减少所观察到的效果。48因此，营利性医院死亡率较高的证据更有说服力。)
这些因素累积作用。例如，如果随机试验有两个严重的局限性，有关于证据的直接不确定性，证据的等级会从高降到低。
同样的规则也应适用于有关的证据的质量危害和收益的判断。重要的合理的危害可以并且应该通过考虑间接的证据，使他们合理地纳入证据总结。例如，如果有关于焦虑有关筛选黑色素瘤和没有直接证据关心的是发现，也可适当考虑其他类型的筛选的研究证据。
判断关于研究中的重要成果的证据质量，也可以在系统性评论中的背景下进行，如Cochrane评论。关于证据，权衡和建议的整体质量的判断通常需要超出审查结果的信息。
证据的总体质量
其他系统具有普遍基于关于干预措施利益质量的总体证据的判断。当不利影响的风险对于判断至关重要，以及有关这种风险的证据比好处的证据较弱，忽略了危害风险的不确定性是有问题的。我们建议对作出决定至关重要的任何结果的最低证据应为评级总体证据质量提供基础。
重要但非关键的结果应包括在证据简介中，在对健康益处和危害之间的平衡作出判断时应考虑这些结果，但在对证据的总体质量进行分级时不应考虑这些结果。决定一个结果是否重要，重要但不重要，或者不重要是一种价值判断。这些判断应尽可能考虑到那些将因遵守随后的建议而受到影响的人的价值观。
框3：不精确或稀疏数据
没有一个经验基础来定义不精确或稀疏的数据。两种可能的定义是:
数据是稀疏的结果是否只包括几个事件或意见，他们是不提供信息
如果置信区间足够宽，以至于估计与重要的危害或重要的好处相一致，则数据是不精确的。
这些不同的定义会导致不同的判断。尽管可能无法调和这些差异，但在考虑是否因数据不精确或稀疏而降低证据质量时，我们提供以下指导:
当只有一项研究时，考虑数据不精确或稀疏的阈值应该更低。一个小样本量(或少数事件)的单一研究在潜在的危害和益处方面产生了大的置信区间，应该被认为是不精确或稀疏的数据
置信区间是足够宽的是，不论其他成果，估计是与冲突的建议相一致，应视为不精确或稀疏的数据
决定什么是关键可能是困难的。不利结果的合理性可能会影响对其是否至关重要的决定。关于难以置信的推定伤害的证据不足，不应降低证据的总体等级。关于推定伤害是否可信的决定可能来自间接证据。例如，如果因为动物研究而对某一药物的严重副作用产生了严重的担忧，那么基于任何可获得的针对该特定副作用的人类证据，证据的总体质量可能会得到较低的评级。有时，由于缺乏合理推定危害的证据，可能无法评估干预的净效益。在这种情况下，指导小组可能会推荐额外的研究。
如果所有关键结果的证据都倾向于相同的选择，并且这些结果中的一些(而不是全部)有高质量的证据，那么总体证据质量可能仍然被认为是高的。例如，有高质量的证据表明，抗血小板治疗可降低心肌梗死患者发生非致死性中风和非致死性心肌梗死的风险。尽管全因死亡率的证据质量中等，但即使全因死亡率被认为是一个关键结果，证据的总体质量仍可能被认为是高的。
建议
这种干预是利大于弊吗?
建议涉及到利益和伤害之间的权衡。这种权衡不可避免地涉及到给每个结果设定一个相对的价值，无论是含蓄的还是明确的。通常很难判断应该给不同的结果多少权重，而且不同的人往往有不同的价值观。如果有证据表明受影响者的价值观，那么代表他人做出判断的人就会有更强的基础。例如，如果有证据表明女性对降低乳腺癌复发风险的重视程度相对于避免化疗副作用的重视程度，那么建议早期乳腺癌患者进行化疗的人将处于更有利的地位。
我们建议，在考虑成本之前，对主要健康益处和危害之间的平衡做出明确的判断。这种干预是利大于弊吗?建议必须适用于特定的环境和特定的患者群体，只要不同环境或患者群体的好处和坏处不同。例如，考虑我们是否应该建议心房颤动患者接受华法林来降低卒中的风险，尽管这会导致出血风险的增加。建议，或建议强度，可能在常规监测抗凝强度的情况下和在常规监测抗凝强度的情况下是不同的。此外，对于中风风险极低的患者(65岁以下无任何合并症)和风险较高的患者(如老年心衰患者)，推荐值(或强度)可能有所不同，因为绝对降低风险的差异。因此，建议必须针对特定的患者群体和实践环境。特别重要的是，在提出建议时要考虑到处境不利人口的情况，并在适当时修改建议，以考虑到处境不利人口和处境不利人口之间的差异。
我们建议使用以下定义对权衡进行分类:
净收益干预显然利大于弊。
权衡在好处和坏处之间有重要的权衡。
不确定的权衡目前还不清楚这种干预是否利大于弊。
没有净收益干预显然利大于弊。
提出建议的人应该考虑四个主要因素:
权衡，考虑到对主要结果的影响的估计大小，对这些估计的信心限制，以及对每个结果的相对价值
证据的质量
在具体情况下将证据转化为实践，同时考虑到可能改变预期效果大小的重要因素，如靠近医院或具备必要的专门知识
相关人群基线风险的不确定性。
如果在特定环境下将证据转化为实践存在不确定性，或者基线风险存在不确定性，这可能会降低我们对建议的信心。例如，如果一项干预具有严重的不利影响和重要的好处，那么当相关人群的基线风险不确定时，建议的确定性可能比已知时低得多。
框4:价值观没有对错
下面的例子显示了不同的人可能会因为价值观的不同而提出不同的建议，即使在证据达成一致之后。
题:是否应该对普通人群进行黑色素瘤筛查?
环境:美国的初级保健
基线风险:一般人口(1995年黑色素瘤发病率为每10万人13.3)
参考: Helfand等。筛查皮肤癌。系统证据回顾2号．
罗克维尔医学博士:医疗保健研究和质量机构。2001年4月。(AHRQ出版物编号01-S002.)
对于筛查的准确性和致命黑色素瘤的结果，目前的证据质量非常低。筛查的潜在危害包括假阳性测试的后果，但缺乏相关证据。基于此，有可能得出结论，证据的总体质量非常低，筛查的净效益不确定。根据一项单一病例对照研究，筛查者与未筛查者的致命黑色素瘤的优势比估计为0.37。白人男性死于黑色素瘤的风险估计为0.36%。
基于这一证据，许多人可能会建议“不进行筛查”，因为相对于不确定的好处，他们更重视避免对健康人群进行筛查的潜在但未知的危害。然而，有些人可能会推荐“可能的筛查”，因为相对于未知的潜在危害，筛查的小但潜在的重要好处是非常重要的。在这种情况下，在考虑到成本后，制定指南的小组可能会选择不对临床实践提出建议，而对需要减少不确定性和澄清利弊的研究提出具体建议。
这个例子是关于筛查建议的价值判断的典型例子，但是同样的问题也出现在关于急性和慢性疾病治疗的建议中，在这种情况下，总是有必要根据每个重要结果的相对价值和不确定性来平衡预期收益和预期损害。
我们建议使用以下类别进行推荐:
“做”或者“不要这样做”- - - - - -表示大多数消息灵通的人都会做出的判断;
“可能会这样做”或者"可能不做"- - - - - -表明大多数消息灵通人士会做出这样的判断，但相当一部分人不会。
一项建议，使用或者不给予干预，并不意味着所有的病人，应同等对待。这也不意味着临床医生不应涉及病人的决定，或解释替代的优点。然而，由于多数消息灵通的患者会做出同样的选择，替代品的相对优点的解释可能相对较短。一项建议旨在促进个体患者或人群作出适当的决定。因此，它应该反映什么人可能会选择的基础上，证据和有关的预期结果自己的价值观或偏好。一项建议，“可能做什么”表明需要临床医生为他们提供干预时更充分，仔细地考虑患者的价值观和喜好。
在某些情况下，由于不明确的权衡或缺乏协议，提出建议可能不合适（如框4中所示）。当这是由于缺乏质量良好的证据时，应建议使用特定研究，以提供通知建议所需的证据。
增加的健康收益值得付出代价吗?
因为在一种干预上花钱意味着在另一种干预上花的钱更少，建议依赖于(如果不是明确的话)对增量健康收益相对增量成本的价值的判断。成本——所使用资源的货币价值——是提出建议时的重要考虑因素，但它们与环境有关，随着时间的推移会发生变化，而且它们的规模可能很难估计。在认识到准确估计成本的困难的同时，我们建议，在预期健康收益和危害的同时，应当明确考虑医疗替代方案的增量成本。在相关和可用的情况下，应将分类费用(资源使用差异)与重要成果一起列入证据简介。对于资源使用差异的证据质量，应采用上面为其他重要成果概述的标准进行分级。
它是如何工作的实践
表2展示了系统应用于证据的一个例子，来自1997年进行的比较选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁药的系统综述。49经过讨论，我们一致认为，选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂和三环抗抑郁药对抑郁严重程度和中毒死亡的相对影响有中等质量的证据，短暂的副作用有高质量的证据。然后我们达成一致，证据的总体质量是适中的，而且选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂有净效益(在抑郁严重程度上没有差异，短暂的副作用更少，中毒死亡更少)。尽管一致认为这似乎有净效益，但我们还是建议“可能”使用选择性血清素再摄取抑制剂，这反映了由于证据质量的不确定性。我们没有证据表明使用选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂与三环类药物相比的成本。如果我们考虑到成本，这个建议可能会改变。
总结分
各组织使用各种系统对证据的质量和建议的力度进行评级
这些评分系统的差异和缺点会让人感到困惑，并阻碍有效的沟通
一种系统和明确的方法来判断证据的质量和建议的强度
该方法在判断每个重要结果的证据质量时考虑了研究设计、研究质量、一致性和直接性
在对推荐强度的判断中，利弊、证据质量、适用性和基线风险的确定性都要考虑
结论
在任何可能被用来对证据质量和建议强度进行分级的系统中，都需要在简单和清晰之间取得平衡。降低系统的复杂性也可能降低清晰度，因为在简单的系统中，判断更可能是含蓄的而不是明确的。另一方面，提高清晰度和使判断更透明的努力可能导致更复杂的结果。在这里描述的系统中，我们试图在简单和清晰之间找到平衡。无论一个系统是简单还是复杂，总是需要判断。我们所描述的方法为结构化反思提供了一个框架，并有助于确保作出适当的判断，但它不排除判断的必要性。
本文最后列出了GRADE工作组的成员
成员推荐等级的评估,开发和评估(年级)促成了本文的工作小组包括大卫·阿特金斯Dana最好,彼得·布里斯,马丁·艾克尔斯Yngve Falck-Ytter, Flottorp负号,戈登•H Guyatt罗宾T港口,玛格丽特·C泛滥平原,大卫·亨利,苏珊娜山,罗马Jaeschke Gillian愣,Alessandro Liberati, Nicola Magrini, James Mason, Philippa Middleton, Jacek murkowicz, Dianne O'Connell, Andrew D Oxman, Bob Phillips, Holger J Schünemann, Tessa Tan-Torres Edejer, Helena Varonen, Gunn E Vist, John W Williams Jr, Stephanie Zaza。
英格兰和威尔士国家临床优化研究所(NICE)和波兰循证医学研究所(PIEBM)为GRADE工作组的会议提供了支持。工作组成员所属的机构提供了校内支助。Alessandro Liberati参与的GRADE活动得到了Ministero Università e Ricerca Scientifica的资助(M.I.U.R, Progetto COFIN 2001)。
脚注
贡献者以上所列的GRADE工作组的所有成员都为这份手稿的准备和其中包含的想法的发展做出了贡献，至少参加了一次会议，并阅读和评论了这篇文章的草稿。GHG和ADO主导了这一进程。全球环境基金主要负责编制试点研究中使用的证据概况并协调这一进程。
相互竞争的利益在另一种对证据质量和建议强度进行分级的系统中，等级评估工作小组的大多数成员都有既得利益。