随机、双盲、安慰剂对照的吗啡缓释治疗难治性呼吸困难的交叉试验
BMJ2003；327doi:https://doi.org/10.1136/bmj.327.7414.523(2003年9月4日出版)引用如下:BMJ327:523 2003;
- 艾米·阿伯内西研究员1，
- 大卫·C·克罗（david.currow在{}rgh.sa.gov.au）教授,1，
- 彼得·弗里斯、顾问3.，
- 贝琳达·S·法泽卡斯，研究经理2，
- 安妮·麦克休，研究护士2，
- Chuong中方、顾问4
- 1南澳大利亚弗林德斯大学医学部姑息治疗和支持服务部，贝德福德公园，南澳大利亚5042
- 2南阿德莱德姑息治疗中心，遣返总医院，澳大利亚南澳大利亚州道帕克，5042
- 3.遣返总医院呼吸内科
- 4Nepean医院核医学系，澳大利亚新南威尔士州金斯伍德2747
- 对应:D C Currow
摘要
客观的确定口服吗啡在最大限度地治疗潜在病因的患者中缓解呼吸困难感觉的疗效。
设计随机、双盲、安慰剂对照交叉研究。
设置南澳大利亚一家医院的四个门诊诊所。
参与者48名之前未接受阿片类药物治疗的慢性阻塞性肺病患者(平均年龄76岁，SD 5)(42,88%)被随机分配到4天20mg口服吗啡持续释放，然后4天相同配方的安慰剂，反之亦然。根据需要提供泻药。
主要指标在100毫米视觉模拟量表上显示早晚呼吸困难，在四天治疗期结束时测量睡眠质量、健康状况、体力消耗表现和副作用。
结果38名参与者完成了研究;3名患者因症状明确退出，2名患者因吗啡可能产生的副作用(恶心、呕吐和镇静)退出。在接受吗啡治疗时，参与者报告了显著不同的呼吸困难评分:早晨改善6.6毫米(95%置信区间1.6毫米至11.6毫米)，晚上改善9.5毫米(3.0毫米至16.1毫米)(分别为P = 0.011和P = 0.006)。在服用吗啡期间，参与者也报告了更好的睡眠(P = 0.039)。更多的参与者报告服用吗啡时出现便秘(9v1, P = 0.021)，尽管使用泻药。使用吗啡后，所有其他副作用都没有明显恶化，尽管这项研究没有解决副作用的问题。
结论低剂量口服吗啡缓释可显著改善社区环境下难治性呼吸困难的症状。
简介
呼吸困难是50-70%需要姑息治疗的患者痛苦的来源。1它是一种复杂的生理和心理感觉，其原因往往是多因素的，包括基础疾病、恶病质和条件退化。12随着病情的发展，呼吸困难在休息时发生得更频繁。13.抑郁、恐慌、焦虑和失眠都可能由该症状引起并加剧。45面对痛苦的亲人，家人和照顾者感到无助。
尽管有最佳的医疗管理，许多人仍然喘不过气来。2非药物疗法，如认知行为疗法、放松、呼吸控制和风扇吹向面部的凉风，都提供了一些好处。6呼吸康复通常以改善功能水平为目标，而不是明确的症状获益。7
一些临床医生承认阿片类药物在难治性呼吸困难的治疗中有作用。8- - - - - -10在澳大利亚，姑息治疗治疗指南小组的共识指南得出结论，阿片类药物有助于治疗难治性呼吸困难。10相比之下，美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所和世界卫生组织的慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)的共识摘要指出，阿片类药物在慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困难的管理中是禁忌的。11对呼吸抑制和高碳酸血症的担忧被引用。
缺乏共识是可以理解的，因为缺乏高质量的研究评估阿片类药物在呼吸困难管理中的作用。迄今为止，一项对双盲、随机、安慰剂对照研究的荟萃分析表明，口服或静脉注射阿片类药物是有益的，但这一结论是基于使用不同阿片类药物、方法和结果的小型试验。9到目前为止，许多研究都集中在试图确定阿片类药物是否可以改善呼吸困难的功能。对于患者来说，缓解呼吸困难的感觉是至关重要的。812
我们评估了当潜在病因得到最大程度治疗时，阿片类药物缓解呼吸困难感觉的能力。我们选择口服，缓释吗啡，以反映实际临床护理的门诊病人。我们的假设是吗啡比安慰剂更有效。
方法
参与者
我们在2001年4月至11月期间从南澳大利亚归国总医院的呼吸、心脏、普通和姑息治疗门诊招募了参与者。参与者需为未服用阿片类药物(以前未长期服用阿片类药物)的成年人，尽管接受了可逆因素的最佳治疗，但仍需休息时呼吸困难。如果呼吸、心脏或姑息治疗专家回顾了临床病例，检查了患者，并治疗了所有确定的可逆转的呼吸困难原因，则认为最佳治疗已经到位。其他入选标准包括血肌酐浓度在正常范围的两倍内，稳定的氧气和药物需求，以及填写日记卡的能力。排除标准为近期使用阿片类药物、思维混乱、迟钝、阿片类药物不良反应和药物滥用史。
协议
第0天的基线评估包括记录参与者的人口统计学特征、病史、体格检查、生命体征、药物和氧气需氧量。我们通过使用东部肿瘤合作小组(ECOG)的分类量表来衡量患者的表现状态，其中0为“完全活跃”，4为“完全瘫痪”。13
这是一项为期八天的随机双盲交叉研究。参与者在早上接受20mg口服硫酸吗啡缓释(Kapanol, Glaxo Wellcome Australia)，持续四天，然后是四天相同配方的安慰剂，反之亦然。他们还接受了开放标签的docate钠(50毫克)和番泻(8毫克)胶囊(Coloxyl with senna, Sigma)，并建议根据需要每天服用4次。
由于活性药物是缓释制剂，我们将稳态定义为从给药到最大浓度的5倍时间。对于所使用的产品，达到最大浓度的时间为9至12小时。稳定状态在45到60小时之间。第4天和第8天的结果测量提供了稳定的数据。该设计不包括洗脱期。我们定义了先验分析，以比较每个周期结束时的结果，而不是周期结束时与基线之间的差异。1415
参与者在第1-8天每天早上和晚上填写日记卡，以确保报告的一致性。研究护士在第4天和第8天来访，在第2天和第6天打电话回答问题并评估安全性。在研究结束时收集药瓶以记录依从性。
主要结果变量是在研究期最后一天晚上用视觉模拟量表测量的呼吸困难感。16锚在0毫米处“没有呼吸”，在100毫米处“最可能的呼吸”。其他变量包括量表上的早晨呼吸困难，英国医学研究委员会修正量表上的运动耐受性，呼吸频率，血压，心率，氧饱和度，呼吸困难导致的睡眠障碍，以及恶心和呕吐，便秘，困惑，嗜睡，食欲和整体健康的四或五点分类量表。17研究护士使用分类量表来评估任何镇静。
赋值和盲法
随机和盲法通过医院药房的集中服务进行协调。这包括计算机生成随机排列块的分配序列和药物的盲支付。在审查合格性和同意后，参与者被随机分配到服用活性药物4天，然后服用安慰剂4天，反之亦然。安慰剂药物在外观和味道上与活性药物相同;瓶子上标明了每天服用的药物。研究人员仅对严重不良事件的参与者进行盲法检查。
样本大小
在这项交叉研究中，我们通过使用吗啡改善呼吸困难的既往报告和对数据可变性的局部预期来计算样本量;视觉模拟尺度的预测标准差为16 mm。16我们估计，48名参与者将提供80%的功率来检测刻度中10毫米的差异，α为0.05，允许20%的辍学率。
统计分析
我们在治疗的基础上预先指定了所有的分析。数据双输入，我们使用SPSS for Windows 11.0版本进行统计分析。我们使用描述性统计来总结人群的特征、呼吸困难和副作用。
在测试任何治疗效果之前，我们评估了序列和周期效应;如果发现其中任何一种，我们没有对治疗进行分析。1418我们使用Student'st测试,χ2和Fisher精确检验，以评估序列效应和配对样本t检验和McNemar检验来评估周期效应。我们通过观察两期最终结果的差异来分析这两期交叉试验的治疗效果。14由于视觉模拟尺度上的数据是可接受的正态分布，我们使用配对样本t测试对测试这个连续变量的关系。我们使用McNemar检验类别变量之间的关系。我们报告了两个尾P值，如果P < 0.05，则认为有统计学意义。我们通过模拟已停药患者的恶化呼吸困难的基线情况，在视觉模拟量表上增加5-30%的末期吗啡评分，进行敏感性分析。
结果
参与者主要为患有慢性阻塞性肺疾病的老年男性，他们正在接受补充氧气治疗(表1)．功能状态普遍较差，71%(34)患者无法进行任何工作活动(ECOG≥2)。两组患者的基线特征相似。
序列与周期分析
序列效应是指第1期治疗与第2期治疗的反应出现差异，最常见的原因是积极治疗的效果被延续到下一期的结果测量中。当潜在的条件或对治疗的反应能力从一个时期到下一个时期发生变化时，就会注意到周期效应。在交叉设计中，如果注意到任何序列或周期效应，则怀疑对治疗的反应。在这项研究中，我们没有发现显著的序列或周期效应。
治疗分析
呼吸困难的控制
在四天疗程结束时，持续释放吗啡在减少呼吸困难方面优于安慰剂(表2)．晚间吗啡可改善视觉模拟量表报告的呼吸困难评分9.5 mm (SD 19, 95%可信区间3.0 mm至16.1 mm, P = 0.006)。早晨吗啡可改善6.6 mm (SD 15, 1.6 mm至11.6 mm, P = 0.011)。接受吗啡治疗的参与者报告他们的睡眠因呼吸困难而受到干扰的人数显著减少(1v8, p = 0.039;表3)．工作表现和整体幸福感没有显著差异(数据未提供)。
参与者的取款
10名参与者退出了研究;3例是因为吗啡的副作用，2例是因为潜在的吗啡效应，5例不太可能与吗啡有关(表5)．所有因为吗啡副作用而退出的人都报告说，这种症状使他们“中度”或“严重”痛苦。值得注意的是，一名参与者的呼吸困难在第一次治疗(吗啡)后得到了显著改善，以至于该参与者在交叉治疗时退出了。
敏感性分析
一个保守的敏感性分析模型假设所有退出的参与者都是因为吗啡的问题。我们在研究数据集中纳入了10名戒断患者的视觉模拟量表的基线评分，然后系统地提高吗啡的期末评分，以模拟恶化的呼吸困难。所有退出的参与者都可能出现至少10%的早晨呼吸困难评分恶化或25%的晚上评分恶化，而这项研究的结果仍然显示吗啡在统计学上有显著改善。
讨论
口服，缓释吗啡可以提供额外的缓解患者有顽固性呼吸困难尽管最大的治疗潜在的原因呼吸困难。在这项充分动力的随机对照试验中，吗啡在呼吸困难的视觉模拟量表上提供了7-10毫米的改善-结果具有临床和统计学意义。这些结果得到了参与者报告的证实，他们在服用吗啡期间的睡眠质量大大提高。敏感性分析显示，吗啡仍然为研究人群提供临床益处，即使退出的模拟参与者呼吸困难恶化了25%。此外，结果显示了与其他试验的汇总结果相同的改善幅度(视觉模拟尺度上为8毫米)。9
这项研究的结果适用于许多门诊设置在全科实践，姑息治疗，和呼吸护理。主要患有慢性阻塞性肺疾病的老年人、功能低下的研究人群代表了我们经常遇到的患者，对于这些患者，几乎没有可用的症状选择。用于确定参与者的标准很简单，而且尽可能广泛。患者只需要患有难治性呼吸困难的症状。我们特别避免了侵入性程序，如测量动脉血气或肺功能来确定合格的候选人，因为这对于许多门诊和姑息治疗环境来说不具有普适性或伦理性。
选用口服长效吗啡，方便且作用持续。所使用的吗啡缓释产品可每日给予1次;其作为24小时药物疗效的证据是在夜间呼吸困难评分的显著改善。小背景剂量的阿片类药物可能比立即释放制剂的峰值和低谷更耐受性。19
虽然结果是显著的和可推广的，临床医生应开吗啡控制呼吸困难小心。这不是一项安全性研究，也没有能力检测出显著的副作用。数据表明副作用很小。未发现呼吸抑制或严重镇静。所有因吗啡而退出的参与者都出现了呕吐或镇静，这些症状可能是短暂的，也可能是可以治疗的。便秘是唯一显著且常见的副作用。回顾每日便秘评分显示，便秘在吗啡期的第四天开始改善;早期干预可能会产生影响。一个重要的考虑是，大多数会考虑这种治疗的患者没有任何其他选择，否则会受到严重痛苦和呼吸困难的限制。因此，尽管便秘和其他副作用的风险是真实存在的，但如果患者和医生一起监测临床益处和副作用，这可能是许多患者的合适治疗方法。
限制
研究设计有几个局限性。首先，没有洗脱期(没有治疗)。2显示了吗啡的副作用持续到安慰剂期的早期。我们事先就认识到了这些风险。面临的挑战是为一群没有任何其他医疗选择的重病患者制定一个可以接受和合乎道德的简短方案。虽然平行试验可以解决这一问题，但它将使临床人群的数量增加一倍，而其他人则难以招募到。相反，我们选择了一个交叉试验，其分析计划只集中在治疗期结束时。14我们计划在任何治疗分析之前进行序列和周期分析;幸运的是，既没有序列效应，也没有周期效应。
其次，没有对便秘进行盲检。为了适应这一点，唯一知道便秘的研究人员是研究护士(AM)，她没有参与分析。第三，吗啡剂量为每日20 mg。一些临床医生可能认为，对于以前没有接受过阿片类药物治疗的患者来说，这是一个相对较高的剂量。在设计研究时，这是最低的每日一次的缓释配方。后续的剂量范围研究是必要的。
第四，夜间呼吸困难分数的降低和睡眠的改善可能与参与者的变化有关，例如白天增加氧气的使用或夜间持续的气道正压。这些潜在的混杂因素应该通过随机化在两组之间平均分布。最后，视觉模拟尺度7-10毫米变化的临床意义可能会受到质疑。我们不知道有任何研究将直接的临床意义与呼吸困难量表的特定距离变化相关联。尽管如此，在药物治疗无效的患者群体中，有机会改善5-10%的致残症状是受欢迎的。
这项研究表明，严格的随机对照试验可以在这一人群中进行。关键因素是短时间的研究，简单的床边评估，跨学科的合作，一个确定的招募护士，每天一次给药，以及不断发展的临床文化，寻求基于证据的护理方法。未来的方向包括一项有效的研究，以充分评估安全性。这样的研究很可能表明，在密切监测下，患者可以继续服用阿片类药物，同时对恶心和镇静产生耐受性。还计划对阿片类药物耐受性和单纯参与者进行剂量范围研究。
>关于这个话题已经知道了什么
一项对8个小型低动力随机试验的荟萃分析的汇总数据支持临床使用口服或静脉注射阿片类药物(包括吗啡)来治疗难治性呼吸困难
在姑息治疗和呼吸环境下处理顽固性呼吸困难的临床指南是相互矛盾的，因为没有足够的主要证据支持吗啡在这种环境下的有效性和安全性
这项研究补充了什么
这是第一个充分有力的随机对照试验，表明口服吗啡在缓解呼吸困难感方面的优越性。
这项研究在荟萃分析发表前完成;它以相同量级的结果证实了元分析的主要发现
本研究中使用的吗啡为口服，每日一次，缓释制剂。
副作用很小，没有发现呼吸抑制的证据。便秘得到了期待的治疗
致谢
我们感谢美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心的Greg Samsa和澳大利亚南澳大利亚州贝德福德公园弗林德斯医学中心的Adrian Esterman审查统计分析并提供关键反馈。
脚注
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资金开展这项研究的资金由澳大利亚南澳大利亚贝德福德公园弗林德斯医疗中心基金会提供(6000澳元;€3500;£2400)。APA的薪水是通过美国纽约多丽丝·杜克慈善基金会的临床科学家发展奖提供的。
相互竞争的利益外观相同的安慰剂胶囊由生产缓释硫酸吗啡的公司(Kapanol，葛兰素惠康澳大利亚公司)提供;该制药公司没有提供直接资金。
伦理批准该研究得到了当地机构研究和伦理委员会的批准，并在澳大利亚治疗用品管理局注册。