随机,双盲,安慰剂控制的交叉试验药物缓释吗啡管理难治性呼吸困难
BMJ2003年;327年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.327.7414.523(2003年04年9月出版)引用这个:BMJ327:523 2003;
- 艾米P硬饼干、研究fellow11,
- 大卫·C克鲁(david.currow在{}rgh.sa.gov.au)教授,1,
- 彼得·弗里斯、顾问3,
- 贝琳达S·法泽卡斯,研究经理2,
- 安妮·麦克休研究护士,2,
- Chuong中方、顾问4
- 1姑息和支持性服务,部门分工医学、南澳大利亚弗林德斯大学的贝德福德公园,5042年南澳大利亚,澳大利亚
- 2南部阿德莱德缓和服务、遣返总医院寒鸦公园,5042年南澳大利亚,澳大利亚
- 3呼吸医学部门遣返综合医院
- 4核医学学系Nepean医院,Kingswood, 2747年新南威尔士,澳大利亚
- 函授:D C克鲁
文摘
客观的确定口服吗啡缓解的功效的感觉呼吸困难的病人潜在的病因学是最大限度地治疗。
设计随机,双盲,安慰剂控制的交叉研究。
设置四个在医院门诊在南澳大利亚。
参与者48个参与者以前并不用阿片类药物治疗(平均年龄76,SD 5)主要是慢性阻塞性肺疾病(42岁,88%)是随机和持续四天的20毫克口服吗啡释放之后,四天的相同的安慰剂,反之亦然。提供了泻药。
主要结果测量呼吸困难在早上和晚上在100毫米视觉模拟量表,睡眠质量,健康,体力消耗性能,副作用的最后四天衡量治疗期。
结果38个参与者完成了研究;三退因为明确的和两个吗啡可能产生的副作用(恶心、呕吐、和镇静)。参与者报告当用吗啡治疗呼吸困难评分显著不同:一个改进的6.6毫米(95%置信区间1.6毫米到11.6毫米)早上的9.5毫米(3.0毫米到16.1毫米)晚上(分别为P = 0.011, P = 0.006)。期间他们服用吗啡的参与者也报道更好的睡眠(P = 0.039)。更多的参与者报告痛苦便秘服用吗啡(9v1,P = 0.021),尽管使用泻药。所有其他的副作用与吗啡没有显著恶化,虽然研究没有动力解决副作用。
结论持续释放,以低剂量口服吗啡耐火材料提供了重要的症状改善呼吸困难在社区设置。
介绍
呼吸困难是痛苦的来源为50 - 70%的病人需要姑息治疗。1一个复杂的生理和心理的感觉,其原因往往是多方面的,包括潜在的疾病,精神萎顿,去适应作用。12随着疾病的发展更频繁地发生呼吸困难,在休息。13抑郁、恐慌、焦虑和失眠症状都可以造成和加剧。45家庭和护理人员感到无助,因为他们面临困境的相对的。
尽管最佳医疗管理许多人仍上气不接下气。2后备手段如认知行为治疗、放松,呼吸控制和冷却空气流动针对粉丝提供了一些好处。6呼吸康复通常旨在改善水平的函数,而不是明确的症状受益。7
有些临床医生承认阿片类药物作用的管理棘手的呼吸困难。8- - - - - -10在澳大利亚,共识指南的姑息疗法治疗指南小组得出结论,阿片类药物导致难治性呼吸困难的管理。10相比之下,全球倡议的共识总结慢性阻塞性肺疾病(黄金)的国家心脏,肺和血液研究所的美国国立卫生研究院和世界卫生组织指出,阿片类药物是禁忌的管理在慢性阻塞性肺疾病呼吸困难。11担心呼吸抑郁和血碳酸过多症是引用。
缺乏共识是可以理解的,因为高质量的研究评估阿片类药物的作用在呼吸困难的管理缺乏。一个荟萃分析的双盲,随机,安慰剂对照研究表明,口服或肠外阿片类药物是有益的,但这一结论是基于小型试验使用不同的阿片类药物,方法和结果。9迄今为止的许多研究都集中在试图建立阿片类药物是否能改善呼吸困难的设置的功能。对于病人,缓解呼吸困难的感觉是至关重要的。812
我们评估能力的阿片类药物来缓解呼吸困难的感觉,当潜在病因学已经最大限度地对待。我们选择口服缓释吗啡来反映实际对门诊病人的临床护理。我们的假设是,吗啡会优于安慰剂。
方法
参与者
我们招募的参与者在2001年April-November,门诊的呼吸,心脏,将军,遣返和姑息医学综合医院在南澳大利亚。参与者需要阿片类天真的(不是以前长期阿片类药物)治疗成人呼吸困难在休息尽管接受最佳治疗可逆因素。最佳治疗被认为是如果专家呼吸,心脏,或姑息治疗回顾了临床病例,检查病人,对待所有标识可逆呼吸困难的原因。其他入选标准血清肌酐浓度在正常范围的两倍,稳定的需要氧气和药物,填写日记卡的能力。排除标准是最近使用阿片类药物,困惑,obtundation、阿片类药物,不良反应和药物滥用的历史。
协议
0天基线评估包括记录被试的人口学特征、病史,体格检查,生命体征,药物,和氧气需求。我们测量性能状态通过东部合作肿瘤组的绝对规模(ECOG), 0是“完全活跃”和4是“完全禁用。”13
这是一个八天,随机,双盲,交叉研究。参与者收到20毫克口服硫酸吗啡持续释放(Kapanol葛兰素澳大利亚)早上四天,紧随其后的是四天的相同的安慰剂,反之亦然。他们也收到了开放标签docusate钠(50毫克)加上塞纳(8毫克)胶囊(Coloxyl塞纳,σ),建议每天4。
自积极药物治疗持续释放准备我们稳定状态定义为从政府最大浓度的5倍。产品使用时间最大浓度是9到12个小时。稳态是45到60小时。结果措施天4和8提供了稳定状态数据。设计不包括冲刷时期。我们定义了先验分析比较结果在每个时期而不是结束时间之间的差异和基线期。1415
参与者填写日记卡每天早上和晚上在天1 - 8,以确保一致的报告。研究护士访问4和8天,打电话给天2和6回答问题和评估安全。药瓶子收集的研究记录合规。
主要的结果变量是呼吸困难的感觉来衡量在一个视觉模拟量表在晚上的最后一天。16锚在0毫米“没有呼吸困难”和“坏的呼吸困难”100毫米。其他变量包括规模早晨呼吸困难,锻炼公差以修改后的英国的医学研究委员会的规模,呼吸速率,血压、心率、血氧饱和度、睡眠障碍呼吸困难,和四个或五个点绝对尺度恶心和呕吐,便秘,困惑,嗜睡、食欲,和整体健康。17研究护士用分类量表评估任何镇静。
分配和致盲
随机和眩目的协调通过医院药房的集中服务。这包括计算机生成随机分配序列的排列块和蒙蔽支出的药物。资格审查后同意,参与者被随机四天的采取积极药物之后,四天的服用安慰剂,反之亦然。安慰剂治疗是相同的外观和味道积极药物治疗;每天服用的瓶子表示。参与者被选取为严重不良事件调查人员。
样本大小
我们计算使用先前报告的样本容量改善呼吸困难与吗啡和当地预期数据可变性在这种交叉研究;视觉模拟量表的预测标准偏差是16毫米。16我们估计,48个参与者将提供80%的电力检测10毫米不同规模,α为0.05,允许20%的辍学率。
统计分析
我们指定一个意图治疗分析。双输入数据,我们对窗口,使用SPSS 11.0版本,我们的统计分析。我们使用描述性统计总结了人口特征、呼吸困难和副作用。
我们之前评估序列和周期效应测试任何治疗效果;如果被确认我们没有进行分析处理。1418我们使用学生的t测试,χ2测试和确切概率法评估效果和配对样本序列t测试和McNemar检验法测试评估期的影响。我们接近治疗效果的分析在这两个时期,交叉试验通过观察每个时期的最终结果的差异。14因为视觉模拟量表数据的正态分布我们使用成对样品可以接受t测试来测试这个连续变量的关系。我们使用关系McNemar检验法分类变量。我们报告两个跟踪P值如果P < 0.05,具有统计学意义。我们进行了灵敏度分析,她做了模特从基线呼吸困难患者恶化已经退出,通过增加结束时期吗啡视觉模拟量表得分5 - 30%。
结果
参与者主要是老年人慢性阻塞性肺疾病的患者接受补充氧气(表1)。功能状况普遍不高,其中有71%(34)无法开展任何工作活动(ECOG≥2) .Baseline特征为两组相似。
序列和周期分析
序列效应是在对治疗的反应发生差异时指出时期1与2期相比,大多数常见,因为积极治疗的效果进行到下一阶段的测量结果。一段效果指出当底层条件或能力应对治疗的变化从一个时期到下一个。交叉设计,对治疗的反应是怀疑如果任何序列或周期影响。在这项研究中,我们发现没有显著的序列或周期影响。
治疗分析
呼吸困难的控制
最后的四天内,持续释放吗啡在减少呼吸困难(优于安慰剂表2)。晚上吗啡导致改善9.5毫米(SD 19岁,95%置信区间3.0毫米到16.1毫米,P = 0.006)在报道呼吸困难评分视觉模拟尺度。早上吗啡导致改善6.6毫米(1.6毫米到11.6毫米SD 15日,P = 0.011)。显著减少参与者接受吗啡报道,他们的睡眠被呼吸困难(1v8日,P = 0.039;表3)。劳累型性能的整体幸福感没有显著不同(数据没有提交)。
副作用
病人接受吗啡的呼吸速率是相似的(意思是20,SD 5)和安慰剂(意思是21日SD 4;P = 0.143)。没有严重的镇静或obtundation记录的事件。副作用可能归因于吗啡被量化。分类反应陷入类别为“不”或“轻度”困境和“中等”或“严重”的痛苦。吗啡引起痛苦的便秘比安慰剂(9v1,P = 0.021;表44)。无论是治疗引起更多痛苦的呕吐、困惑、镇静、抑制食欲(数据没有提交)。
作为一个副作用的发生可能会改变在治疗期间,症状的频率在整个治疗期间了。吗啡组持续报道更多的便秘。吗啡管理时首先,便秘的延续到年底安慰剂时期解决安慰剂时期(2)。其他症状是相对稳定的时期;这里没有显示结果。
参与者的取款
十个参与者退出这项研究;三因为吗啡的副作用,二是因为潜在的吗啡效应,和五个原因可能与吗啡(表5)。所有那些退出因为吗啡的副作用报道,症状导致他们“温和”或“严重”的痛苦。值得注意的是,一位与会者的呼吸困难改善第一治疗(吗啡)参与者在交叉退出。
敏感性分析
一个保守的灵敏度分析模型假定所有参与者退出因为吗啡的问题。我们包括基线视觉模拟量表得分10撤回参与研究的数据集,然后增加了最后的得分恶化呼吸困难时期对吗啡系统模型。所有的参与者都可以撤回早上至少10%的恶化的分数为呼吸困难或晚上25%恶化的分数,和这项研究的结果仍显示与吗啡显著改善。
讨论
口服,持续释放吗啡可以提供额外的救助棘手的病人呼吸困难尽管最大治疗呼吸困难的根本原因。在这种充分有力,随机对照试验、吗啡提供7 - 10毫米dyspnoea-results改善视觉模拟量表临床和统计学意义。这些结果证实了参与者的报告更好的睡眠吗啡期间。敏感性分析表明,吗啡仍然提供临床效益研究人口即使模仿参与者退出经验的25%恶化的呼吸困难。此外,结果显示改善的大小一样的汇集其他试验的结果在视觉模拟量表(8毫米)。9
这项研究的结果适用于许多门诊设置一般实践中,姑息治疗和呼吸道护理。研究老年人口,差功能主要与慢性阻塞性肺病代表患者我们经常遇到,他们几个症状选项可用。标准用于识别参与者简单,尽可能广泛。病人只需要患有难治性呼吸困难的症状。我们特别避免入侵程序,如测量动脉血液气体或肺功能来识别合格的候选人,因为这不会generalisable或道德对于许多门诊和姑息治疗的设置。
口服,长吗啡被选为其便利和连续的动作。持续释放产品使用吗啡可以每天一次;证据的有效性作为一个24小时提供的药物是晚上的显著改善呼吸困难的分数。小背景剂量的阿片类药物可能容忍比立即释放配方的波峰和波谷。19
虽然结果是显著和generalisable,临床医生应该开吗啡控制呼吸困难。这不是一个安全的研究,它不是动力检测明显的副作用。数据暗示副作用最小。呼吸衰竭和严重的镇静被确认。所有参与者退出因为吗啡遇到呕吐或镇静,这可能是瞬态或治疗的。便秘是唯一显著的和常见的副作用。回顾每日便秘分数表明,便秘的第四天开始改善吗啡时期;早期干预可能产生影响。一个重要的考虑是,大多数患者会考虑这种治疗没有任何其他选项,否则严重不良和有限的呼吸困难。因此,尽管便秘和其他副作用的风险是真实的,这可能是一个适当的治疗很多病人,病人和医生提供监测临床效益和副作用。
限制
的研究设计也有一些局限性。首先,没有冲刷(不处理)。2显示了吗啡的副作用的持久性的早期安慰剂。我们承认这些先天的风险。的挑战是开发一个短的协议,它将可以接受的和伦理的重病患者没有任何其他医疗选择。虽然平行试验将会解决这个问题,将在临床人口数量翻了一番,其他人很难招聘。相反,我们选出了一个交叉试验与分析计划,只集中在治疗期结束。14我们计划序列和周期分析,将先于任何分析治疗;幸运的是,确定序列和周期的影响。
其次,没有眩目的便秘。为了适应这一点,唯一的研究者意识到便秘是研究护士(AM),他并没有参与分析。第三,选择的吗啡剂量是每天20毫克。一些医生可能会认为这是一个相对高剂量的患者没有接受阿片类药物。为研究设计是最低每天一次,持续释放配方。随后的剂量范围的研究是必要的。
第四,减少晚上呼吸困难评分和改善睡眠可能是与更改相关的参与者,如增加使用氧气白天或晚上持续气道正压。这种潜在混杂因素应该是通过随机群体之间均匀分布。最后,7 - 10毫米变化的临床意义的视觉模拟量表可能受到质疑。我们不知道任何关联的研究直接的临床意义与特定的呼吸困难量表的距离变化。依然,在药物治疗的病人人口不是一个选择,5 - 10%的机会改善禁用症状是受欢迎的。
这项研究表明,严格的随机对照试验可以执行在这个人口。关键因素是一个研究周期短,简单的床边评估、跨领域合作,确定招聘护士,每天一次剂量,和一个不断发展的临床文化寻求循证护理方法。未来的发展方向包括一个充分动力安全评估的有效性研究。这样的研究可能表明,密切监测,患者可以继续服用阿片类药物而宽容发展恶心和镇静。剂量范围研究阿片宽容和天真的参与者也计划。
>什么是已知的关于这个主题
汇集八小动力不足的随机试验的荟萃分析中的数据支持临床使用口服或肠外阿片类药物如吗啡管理难治性呼吸困难
临床指南的管理在姑息治疗棘手的呼吸困难和呼吸设置矛盾由于不足主要evidenceSUP >支持吗啡在此设置的有效性和安全性
这个研究增加了
这是第一个充分动力随机对照试验显示口服吗啡的优越性为缓解呼吸困难的感觉。
本研究完成之前,荟萃分析发表;它证实了荟萃分析的主要发现和结果相同的大小
本研究口服吗啡注射,每天一次,持续释放配方。
副作用最小,没有证据表明呼吸道抑郁被发现。便秘治疗期待地
确认
我们感谢Greg Samsa杜克大学医学中心的达勒姆,北卡罗莱纳,美国,和Adrian Esterman弗林德斯医疗中心,贝德福德公园,南澳大利亚,澳大利亚,对稿件进行了统计分析和提供重要的反馈。
脚注
贡献者APA是负责研究设计;获取资金;物流、管理和技术支持;人员的招聘;收集、汇编和分析数据;统计专业知识;和数据解释;起草、重要的修订和最终批准的文章。DCC负责概念设计的研究;物流、管理和技术支持; analysis and interpretation of data; and drafting, critical revision, and final approval of the article. PF was responsible for study design; obtaining funding; logistic support; recruitment of participants; data interpretation; and drafting, critical revision, and final approval of the article. BSF was responsible for logistic, administrative, and technical support; recruitment of participants; collection, assembly, and analysis of data; and drafting, critical revision, and final approval of the article. AM was responsible for logistic and technical support; recruitment of participants, collection, assembly, and interpretation of data; and drafting, critical revision, and final approval of the article. CB was responsible for conception and design of the study and critical revision and final approval of the article. APA is the guarantor.
资金基金的行为研究提供的弗林德斯医疗中心的基础贝德福德公园,南澳大利亚,澳大利亚(A6000美元;€3500;£2400)。APA的工资是通过临床科学家开发奖多丽丝公爵慈善基金会的纽约,纽约,美国。
相互竞争的利益安慰剂胶囊公司生产提供的相同的外观是持续释放硫酸吗啡(Kapanol葛兰素澳大利亚);没有直接由制药公司提供资金。
伦理批准这项研究是由当地机构研究和伦理委员会批准,审判是在澳大利亚治疗性产品注册管理。