早发型和晚发型癌症的家族风险:全国前瞻性队列研究
BMJ2012；345doi:https://doi.org/10.1136/bmj.e8076(2012年12月20日发布)引用如下:BMJ2012; 345: e8076
- 通信:E KharazmiE.Kharazmi在{}dkfz.de
- 接受2012年11月20日
摘要
客观的确定癌症的家族性风险是否仅限于早期发病病例。
设计全国前瞻性队列研究。
设置全国瑞典家庭-癌症数据库。
参与者1931年以后出生的所有瑞典人和他们的亲生父母，共计1220万人，其中有110万例第一原发癌症。
主要指标在诊断时，家族性癌症的风险与年龄有关。
结果家族风险最高的是那些父母在很小的时候就被诊断出患有此病的后代。结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌和非霍奇金淋巴瘤的家族性风险显著增加，即使父母在70-79岁或80-89岁被诊断出来。当父母在更高龄(≥90岁)被诊断时，后代罹患皮肤鳞状细胞癌(危险比1.9,95%可信区间1.4至2.7)、结直肠癌(1.6,1.2至2.0)、乳腺癌(1.3,1.0至1.6)和前列腺癌(1.3,1.1至1.6)的风险仍显著增加。对于60-76岁诊断为癌症的后代，其父母在50岁以下受影响，几乎所有癌症的家族风险都没有显著增加。
结论尽管患癌症的家族风险最高的是那些父母在较早的时候就被诊断出患有癌症的后代，但即使在高龄时患癌症的风险也会增加。家族性癌症可能不会在家族成员年龄较大时发病的人群中早发，因此家族性癌症可能具有不同的早发和晚发成分。
简介
早发性癌症往往比晚发性癌症具有更明显的遗传成分，有家族史的个体的癌症比没有家族史的个体发生得更早。12虽然有癌症家族史是不可改变的，但有可能通过改变尚未完全了解的环境因素或采取适当的干预策略，可以改变以阳性家族史为代表的疾病易感性。更好地了解人群中的家族史是提高我们对癌症病因学的理解并为临床咨询和筛查提供适当建议的关键因素。
虽然患癌症的最大风险因素是衰老，但对于高龄癌症是否存在家族因素，我们知之甚少。随着当前人口的老龄化，以及越来越多的人寿命延长，老年人中新诊断出的癌症数量预计将会上升。为了对家族风险进行无偏倚估计，重要的是，所有关于癌症的数据都必须经过医学验证，家庭结构必须来源于注册来源。然而，这些数据仅从少数来源获得，但即使是这些数据也没有提供诊断高龄(≥90岁)的家族风险估计。13.45瑞典癌症登记处的诊断中位年龄略高于70岁(男性71岁，女性70岁)，但大多数评估家族风险的文献都集中在小于这一年龄的人群中。
我们使用了独一无二的瑞典全国家庭-癌症数据库，其中关于癌症的家庭关系和数据是从高质量的注册来源检索的，从而避免了访谈研究的偏差，在访谈研究中，参与者报告了他们的家庭成员患有癌症。67我们检查了父母老年时患癌症的历史是否仍然与后代家族性癌症的风险增加有关。
方法
瑞典家庭-癌症数据库创建于20世纪90年代，通过连接来自多代人登记册、国家人口普查、瑞典癌症登记处和使用单独的国家登记号码的死亡通知的信息。5有关家庭关系的数据来自多代人登记，1932年及以后在瑞典出生的儿童与他们的亲生父母登记为家庭。因此，数据库中的个人可以分为后代一代(1931年以后出生的个人)和父母一代。在这项全国性的队列研究中，父母的年龄不受限制，但后代的年龄仅限于0-76岁。由于在癌症登记的最初几年(1958-61年)，在确定生命状态方面存在一些不准确的情况，我们使用了1961-2008年诊断的癌症病例。瑞典的癌症登记是基于诊断病例的强制性报告，被认为接近90%。8皮肤基底细胞癌在瑞典没有登记，因此本文中的皮肤癌是指皮肤鳞状细胞癌。我们使用ICD-7(国际疾病分类，第七版)。进一步与全国人口普查数据进行联动，获得社会经济背景数据。与医院出院登记的联系提供了有关因肥胖、饮酒和慢性阻塞性肺病入院的信息。2010年数据库更新包括超过1220万个人和超过110万首发肿瘤病例。我们排除了没有确定父母身份的个体，并将本研究限制在瑞典家庭-癌症数据库中有已知父母的后代(7 904 092个后代及其亲生父母)。由于我们的主要主题是老年癌症的家族性风险，我们将结果限制在父母年龄诊断≥80岁的后代中至少有50例癌症位点。
我们使用Cox比例风险模型来估计父母患有一致性癌症的后代与父母未患癌症的后代患癌症风险的风险比和95%置信区间。进入和离开研究的年份被用作下划线时间变量。
这些分析的结果还根据诊断一致性癌症时后代和父母的年龄进行分层，以确定如果癌症在高龄诊断，是否存在家族性癌症的风险。在本研究中，我们所说的一致性癌症是指同一类型的癌症，无论其组织学如何。对每个后代的随访开始于出生日、移民日或1961年1月1日(以最晚的为准)，并在诊断第一例原发癌症、死亡、移民或研究结束日(2008年12月31日)(以较早的为准)结束(平均随访30年)。对所有风险比进行了年龄、性别、时间(连续、进入和离开研究的年份，1961-2008年)、社会经济地位(农民、体力劳动者、中低收入上班族、高收入上班族/专业人士、公司老板(农民除外)或其他/不确定)、居住地区(大城市、南瑞典、北瑞典或不确定)、父母在随访开始和结束时的年龄以及因肥胖入院的情况进行了调整。慢性阻塞性肺病(以吸烟为代表)，以及饮酒。
结果
表1显示了后代患癌症的总数以及按父母诊断时年龄分层的后代中家族病例的数量⇓．根据癌症部位的不同，父母中约35-81%的家族性癌症是在69岁之后被诊断出来的(结直肠癌:59%(1528/2596)，肺癌:56%(621/1113)，乳腺癌41%(2275/5526)，前列腺:75%(4146/5555)，膀胱:62%(270/437)，皮肤癌:81%(268/330)，黑色素瘤:35%(241/687)，非霍奇金淋巴瘤:54%(111/205))。本研究样本中有3 471 917名母亲，平均出生年份为1944年(SD 22.2;中位数1946;范围:1880-1994)及3 518 986名父亲，平均出生年份为1941年(标准差22.7;中位数1944;范围1867 - 1993)。该图显示了人口统计学的示意图。[f1]父母出生于1867年至1993年，后代出生于1932年至2008年。本研究如前所述，随访始于1961年，结束于2008年。
研究人群和随访。阴影区域代表父代;虚线阴影区域代表后代世代
表2显示了后代罹患癌症的风险，按诊断时的后代和父母年龄分层⇓．最高的家族风险出现在父母在较早年龄时接受诊断的患者中。即使父母在高龄(≥70岁)时患病，其后代患同一种癌症的风险也显著高于父母未患同一种癌症的后代。例如，如果父母在80-89岁时患病，后代患黑素瘤(2.3,95%置信区间1.9至2.8)、皮肤鳞状细胞癌(2.0,1.7至2.4)、前列腺癌(1.9,1.8至2.0)、非霍奇金淋巴瘤(1.7,1.3至2.3)、膀胱(1.9,1.5至2.3)、肺癌(1.8,1.6至2.1)、乳腺癌(1.6,1.5至1.7)和结直肠癌(1.6,1.4至1.7)的风险比显著增加。在父母诊断年龄≥90岁的患者中，皮肤鳞状细胞癌(1.9,1.4至2.7)、结肠直肠癌(1.6,1.2至2.0)、乳腺癌(1.3,1.0至1.6)和前列腺癌(1.3,1.1至1.6)的风险比仍显著增加(表2)⇓)．
表2还显示了诊断时按后代年龄划分的家族风险比(<60和60-76)⇑．在60-76岁诊断的后代中，结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤患者的父母中没有一方在年轻时受到影响(<40岁)(表1)⇑)．我们发现，除了乳腺癌外，在父母年轻时(<50岁)被诊断为老年(60-76岁)的后代患任何癌症的风险都没有显著增加。
家族性癌症的绝对风险可以根据瑞典人口75岁之前的癌症累积风险来估计。9结直肠癌的累积风险为3.4%，因此0-76岁后代的家族性结直肠癌的风险比为1.9(表2)⇑)的累积风险为6.4%。当父母在任何年龄接受诊断时，其他家族性癌症的绝对风险分别为肺癌5.0%，乳腺癌8.8%，前列腺30.1%，膀胱2.8%，皮肤鳞状细胞癌3.5%，黑色素瘤4.6%，非霍奇金淋巴瘤1.6%(根据75岁前这些癌症的背景累积风险进行调整，结直肠癌3.4%，肺癌2.4%，乳腺癌4.4%，前列腺13.1%，膀胱1.4%，皮肤癌1.2%，黑色素瘤为1.6%，非霍奇金淋巴瘤为0.9%)。9
讨论
主要研究结果
虽然大多数关于家族性癌症的研究都强调，在年轻时被诊断出癌症的人的亲属中，患癌症的风险很高，但我们发现，即使在老年癌症中也存在家族性风险，尽管最高的家族性风险出现在父母也在早年被诊断出癌症的年轻后代中。在几乎所有的站点中，我们发现60-76岁的后代在诊断时没有明显的家族风险，他们的父母在更年轻的时候就受到了影响。
优势和劣势
瑞典家庭癌症数据库是世界上同类数据库中最大的，由这些数据产生的风险估计相对准确。然而，如果基于人群的登记在登记开始前未能在疾病发生时确定受影响的亲属(即家族史的“左截断”)，则可能导致对家族性癌症的估计存在偏差。对于常见癌症，来自瑞典多代队列的风险估计通常似乎不受左侧截断的影响。10为了解决父母和后代病例年龄分布中截断可能产生的残余影响，除了对日历期的结果进行调整外，我们还对随访开始和结束时父母的年龄进行了调整，并在计算每个癌症部位的家族风险时考虑了后代的年龄。根据诊断时父母的年龄来划分不同的子代-亲代癌症的分布可能会造成误导，因为它们在一定程度上是由父母和后代年龄分布的限制所决定的。虽然在我们的数据中(从出生开始进行完整的随访)，以及在其他研究中，显示在非常年轻的年龄发生家族性病例的数量很少，但由于我们的数据结构，诊断时父母年龄<40岁的家族性病例的数量略被低估。另一个需要考虑的因素是我们数据库中老年人的不充分确定偏差，11这可能反映了筛查和医疗监测的减少，而不是风险的降低。年轻人和老年人对环境和生活方式风险因素的暴露也可能有所不同。然而，对于老年人的任何不充分确定，对于后代中一致性癌症的发生应该是无差异的，尽管这可能会稀释我们的结果，对于那些父母在非常高龄时被诊断出来的后代。
此外，要准确估计老龄化人口的疾病风险，就需要根据相互竞争的死亡风险进行调整12因为在老年人群中，其他原因导致的死亡风险较高。如果其他疾病(如心血管疾病)与癌症有家族性关联，则它们的竞争风险可能会影响我们的结果。虽然心血管疾病也是家族性的13普通类型癌症的发病率和死亡率都没有显示出与常见疾病(如冠心病或中风)的家族性关联(瑞典家族数据集未发表的结果)。此外，对于老年患者，任何未确定的风险或竞争风险对于其后代罹患癌症的几率应该是无差异的。
区域差异可能通过地理上的调整而得到调和。同样，对社会经济因素的调整应该有助于控制与生活方式相关的因素。我们有关于肥胖和饮酒以及慢性阻塞性肺病(作为吸烟的替代品)的数据，这些数据基于因这些疾病住院的情况，当然只包括极端病例。因此，有必要对这些混杂因素进行更全面的研究。关于家庭和癌症的数据覆盖范围很广，除了一些死亡后代的群体，这些群体影响的是20世纪30年代出生的人和1991年以前去世的人。这一小群与父母失去联系的后代对家庭风险的估计影响微不足道。14零星参考人群可能包含比家庭人口更小的家庭;然而，根据我们之前的研究，家庭规模不影响家庭风险。15
与其他研究的比较及研究结果的意义
如果高龄父母的癌症诊断预示着其后代罹患同一种癌症的风险增加，那么后代应该通过避免已知的特定癌症的可改变风险因素并考虑其他预防措施来了解这种风险。在我们的研究人群中，35-81%的父母家族癌症发生在69岁以上。一项基于约70万个体队列的嵌套病例对照研究报告称，在65-84岁年龄组(可能是因为积极筛查)，可归因于家族病史的所有癌症的比例和数量均达到32%的峰值，在85岁或以上年龄组保持较高水平。16
家族性癌症的发病年龄是由基因决定的吗?
发展家族性癌症的风险已经被提出，这既取决于一个指标人自己的年龄，也取决于他们的亲属被诊断出患有一致性癌症的年龄。然而，个体研究的规模还不足以可靠地描述这种对年龄的双重依赖。我们提供了年龄<60岁和60-76岁的后代的家族癌症风险，这些后代的父母在诊断时患有一致的癌症(表2)⇑)．在60岁或60岁以上的诊断后代中，患有结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、皮肤癌、黑素瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者中，父母中没有一方在年轻时患病(<40岁)。在这个亚组的后代中，父母在年轻时受感染的后代患家族性癌症的高风险消失了。这表明，家族性癌症主要发生在家庭成员早年患病的个体中，而不是发生在家庭成员老年患病的个体中。
家族史的环境因素
试图通过比较配偶之间或兄弟姐妹之间年龄差异的癌症风险来揭示非遗传因素的家族风险，原则上只将吸烟纳入了肺癌家族风险的25-30%。因此，家族风险在很大程度上有遗传基础。17家庭成员之间共同的生活方式似乎只能解释一小部分家族癌症易感性。由于父母和子女之间的生活方式差异可能比配偶之间的生活方式差异更大，父母和子女之间的家庭癌症风险更有可能是由遗传因素引起的，而不是由环境影响引起的。17然而，产前、产后和儿童时期的环境/生活方式因素可能会导致父母和后代之间的家族癌症风险。
许多流行病学证据表明，癌症主要是一种环境疾病。181920.很明显，超重和缺乏体育活动会增加风险。21此外，人们对各种感染在人群水平上引起的风险有了更好的了解，据估计，已知感染占全球癌症的15%。2223关于饮食和癌症的研究发现，一些有益的和有害的食物和营养物质在风险方面。2425最近的一项综合综述估计了英国癌症的比例，这些癌症是由于暴露于主要的生活方式、饮食和环境风险因素，如烟草、酒精、饮食、超重、缺乏体育锻炼、职业、感染、辐射、激素使用和生殖史。26这项研究表明，45%的男性癌症和40%的女性癌症可以通过避免已知的可改变的风险因素来预防。
我们的研究表明，大多数老年家族性癌症属于中等风险类别，这需要加强临床监测和进一步调查，以确定影响老年癌症易感性的因素。找到一种疾病的家族聚集的原因，即使是适度的比例，也可能是了解疾病本身原因的重要一步。与高个人风险相关的基因突变通常是如此罕见，以至于它们只能解释一小部分的家族聚集。27对于已知的高风险易感基因，我们不断增长的了解导致了基因测试和医疗和手术干预，可以增加基因突变携带者的寿命。我们还不知道提高对中等风险和中等风险易感基因的理解是否会导致类似的医疗效用。28此外，研究老年家族性癌症病例与早期家族性癌症病例之间的差异，可能表明基因和环境和生活方式因素的差异，这些因素改变了遗传易感性。
结论
我们的研究表明，家族性因素的存在，即使在老年癌症中也是如此，尽管最高的家族性风险出现在父母一方在较早年龄确诊的患者中。家族性癌症可能是早期发病，主要发生在那些家庭成员在早期感染的个体中。由于即使是高龄父母的癌症诊断也可以预测其后代罹患同一种癌症的风险更高，因此，通过避免已知的特定癌症的可改变风险因素(如吸烟)并考虑其他预防措施，后代可能会受益于了解这种风险。本研究为临床咨询和癌症遗传学提供了新的有用信息。有必要对肥胖、饮酒、吸烟和其他残留的可能混杂因素进行更全面的研究。
关于这个话题我们已经知道了什么
早发性癌症病例往往比晚发性癌症病例具有更明显的遗传成分
有家族史的个体癌症比散发性患者更早发生
尽管罹患癌症的最大风险因素是衰老，但对于高龄癌症是否存在家族因素，我们知之甚少
这项研究补充了什么
癌症的家族性风险甚至存在于高龄癌症患者中，尽管家族性风险最高的是那些父母在早年被诊断出癌症的患者
家族性癌症可能不会在家庭成员年龄较大时发病
家庭成员可以通过避免已知的特定癌症的可变风险因素和考虑其他预防措施来了解这种风险
笔记
引用如下:BMJ2012; 345: e8076
脚注
贡献者:EK和KH策划和设计了研究，解释了结果，并撰写了论文。所有作者都同意了最终的手稿。KS提供了研究资料。EK和MF分析了数据。KH是担保人。
资助:本研究由瑞典工作生活和社会研究理事会和德国癌症援助(Deutsche Krebshilfe)支持。
竞争利益:所有作者均已在以下地址填写ICMJE统一披露表www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(可向通讯作者索取)并声明:没有任何组织对所提交的工作提供支持;在过去三年内，与任何可能与所提交作品有利益关系的组织没有财务关系;没有其他关系或活动似乎影响了所提交的工作。
伦理批准:这项研究得到了隆德地区伦理委员会的批准。没有获得同意，但提供的数据是匿名的，没有被识别的风险。
数据共享:无其他可用数据。
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