用于医疗保健专业人员

CC通过188滚球软件
研究

羟氯喹主要是轻度至中度患者冠状病毒疾病2019:打开标签,随机对照试验

BMJ2020年;369年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.m1849(5月14日2020年出版)引用这个:BMJ2020;369:m1849

阅读我们的冠状病毒大流行的最新报道

联系编辑

缺乏在covid-19羟氯喹的功效

  1. 汤唯副教授12,
  2. Zhujun曹、传染病医生3,
  3. 鸣凤汉、胸部医生4,
  4. 争艳彩王、胸部医生5,
  5. Junwen陈、胸部医生6,
  6. 文进阳光、传染病医生7,
  7. Yaojie吴、心血管内科医生8,
  8. 魏小、胸部医生9,
  9. Shengyong刘、传染病医生10,
  10. Erzhen陈教授,11,
  11. 魏陈、胸部医生12,
  12. Xiongbiao王、胸部医生12,
  13. Jiuyong杨、胸部医生13,
  14. 小君林、肠胃内科医生14,
  15. Qingxia赵、传染病医生15,
  16. Youqin严、传染病医生16,
  17. Zhibin谢、胸部医生17,
  18. 丹•李、胸部医生18,
  19. 耀丰杨、胸部医生19,
  20. 乐山刘副研究员,统计数据20.,
  21. 杰明曲、胸部医生和教授12,
  22. 光宁,内分泌医生和教授21,
  23. Guochao史、胸部医生和教授12,
  24. 清谢教授,3
  1. 1肺和危重病医学、瑞金医院、上海交通大学医学院,上海,中国
  2. 2呼吸疾病研究所,医学院,上海交通大学,上海,中国
  3. 3传染病、瑞金医院、上海交通大学医学院200025年上海,中国
  4. 4呼吸医学系,阜阳市第二人民医院,阜阳,安徽,中国
  5. 5医院呼吸医学系、随州、湖北大学医学、随州、湖北,中国
  6. 6呼吸和危重病医学,襄阳第一人民医院,湖北大学医学、向阳、湖北,中国
  7. 7中心医院传染病学系鄂州,鄂州,湖北,中国
  8. 8云蒙山心血管医学部门,人民医院,孝感,湖北,中国
  9. 9呼吸医学系,荆州市第一人民医院,荆州,湖北,中国
  10. 10传染病科、孝感武汉科技大学附属医院,孝感,湖北,中国
  11. 11急诊医学、瑞金医院、上海交通大学医学院、上海,中国
  12. 12呼吸医学系、普陀医院、上海中医药大学,上海,中国
  13. 13呼吸医学系,湖北孝感空间医院、孝感、湖北,中国
  14. 14胃肠病学,武汉大学中南医院,武汉,湖北,中国
  15. 15传染病、郑州市第六人民医院,郑州,河南,中国
  16. 16传染病,武汉7医院,武汉,湖北,中国
  17. 17呼吸医学部门、孝感武汉科技大学附属医院,孝感,湖北,中国
  18. 18呼吸医学系,第三人民医院宜昌,宜昌,湖北,中国
  19. 19呼吸医学系,小甘第一人民医院,孝感,湖北省,中国
  20. 20.瑞金医院临床研究中心,上海交通大学医学院,上海,中国
  21. 21上海国家研究中心的内分泌和代谢疾病,医学基因组学国家重点实验室,上海内分泌与代谢疾病研究所、瑞金医院、上海交通大学医学院,上海,中国
  1. 函授:Q谢xieqingrjh {163.} com
  • 接受2020年5月6日

文摘

客观的评估羟氯喹+标准治疗的有效性和安全性与标准治疗相比,仅2019年成人冠状病毒病(covid-19)。

设计多中心、开放标签、随机对照试验。

设置在中国16个政府指定covid-19治疗中心,2020年2月11日至29日。

参与者150例住院与实验室确认covid-19包含在意图治疗分析(分配给羟氯喹+标准治疗,75例患者75单独标准治疗)。

干预措施羟氯喹管理的负荷剂量1200毫克每日三天之后维护每日剂量为800毫克(总治疗时间:两个或三个星期对于轻度至中度或严重的疾病患者,分别)。

主要结果测量严重急性呼吸系统综合症冠状病毒的负面转换2×28天,根据意图治疗分析原则。不良事件进行分析的安全人口羟氯喹接受者是参与者收到至少一剂羟氯喹和羟氯喹non-recipients是那些单独使用标准的护理管理。

结果150病人,148有轻度至中度的疾病和两人严重的疾病。平均持续时间从出现症状到随机为16.6 (SD 10.5;范围3-41)天。总共有109名(73%)患者(56标准的护理;53的护理标准+羟氯喹)-转换前28天,剩下的41个(27%)病人(19个标准的护理;22日护理+羟氯喹)被审查的标准没有达到负转换的病毒。负的概率转换标准治疗的28天+羟氯喹组为85.4%(95%置信区间为73.8%至93.8%),类似于标准治疗组(81.3%,71.2%,89.6%)。组之间的差异为4.1%(95%置信区间为-10.3%至18.5%)。在人口安全,不良事件被记录在7/80(9%)羟氯喹non-recipients和21/70(30%)羟氯喹接受者。羟氯喹接受者最常见的副反应是腹泻,报告在7/70(10%)的病人。 Two hydroxychloroquine recipients reported serious adverse events.

结论羟氯喹管理局并没有导致消极转换的概率显著高于标准治疗在患者住院主要持续的轻度至中度covid-19。不良事件是高羟氯喹比non-recipients接受者。

试验注册ChiCTR2000029868。

介绍

冠状病毒疾病2019 (covid-19),造成的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),传播到世界上大多数国家在五个月的初步报告。截至2020年4月22日,超过250万人感染,17.8万人死亡报告。1

了几种药物,其中包括remdesivir favipiravir,利巴韦林,洛(结合使用),和氯喹或羟氯喹,一直强调的基础上承诺体外结果和治疗经验从其他两个冠状病毒diseases-severe急性呼吸系统综合症和中东呼吸道综合症。2然而,这些可喜的成果尚未被翻译成covid-19患者临床益处,试验失败的洛最近报道。3

氯喹和羟基类似物羟氯喹,最好称为抗疟药,是突出的潜在covid-19治疗,由于强有力的抗病毒活性在体外对SARS-CoV-2研究和新闻报道的有前景的结果从一些正在进行的试验。456尽管他们不清楚的好处,氯喹和羟氯喹都推荐了标签使用治疗covid-19由中国国家指导方针,7最近和美国食品和药物管理局批准用于紧急使用。8美国总统唐纳德·特朗普最近还建议使用羟氯喹。这样一个总统支持刺激对羟氯喹的需求的快速增长,这掩盖了这种药物的消极方面。死亡由于氯喹过量已报告在尼日利亚人明显covid-19自我娱乐。9视网膜病变和肠胃和心脏的副作用是有据可查的使用氯喹或羟氯喹治疗疟疾和风湿性疾病。10羟氯喹是首选在临床应用中由于其较低的毒性,尤其是视网膜毒性,10和三倍力量SARS-CoV-2感染与氯喹在最近的体外研究。5不存在设计良好的临床试验的令人信服的证据支持使用氯喹或羟氯喹治疗covid-19良好的疗效和安全性。迅速进行这样的试验与高质量是具有挑战性的一个危险的冠状病毒疫情,卫生保健工作者有一个大量的工作和发展covid-19的风险最高。11

有遇到许多挑战,我们进行了一项多中心、开放标签,随机对照试验评估的有效性和安全性硫酸羟氯喹在成人covid-19患者。

方法

审判监督

主要调查人员(GN QX, GS,金桥)设计并开始研究协议的机构审查委员会批准后在瑞金医院2020年2月6日。协议和批准文件在网上补充。所有患者给予书面知情同意。主要调查人员邀请医院的能力提供当前的护理标准covid-19参与这项研究。最低要求的标准护理包括提供静脉输液,补充氧气,常规实验室检测,SARS-CoV-2测试、血流动力学监测、重症监护,以及能够提供相应的药物。试验进行了紧急covid-19爆发期间遵守赫尔辛基宣言,良好的临床实践指南,和当地监管要求。上海医药控股捐赠的研究药物,羟氯喹但没有参与研究设计,权责发生制,分析数据,或者准备的手稿。合同研究组织,R&G PharmaStudies受雇协助研究设计、数据收集和清洗,并统计分析。数据记录的临床研究协调员,紧随其后的是查询从临床研究协会。研究统计然后确认输入数据为统计分析由OpenClinica数据库和由高级统计学家按照良好的临床实践指南。 Data collection forms and statistical analysis plans are available in the online supplement.

一个独立的数据和安全监测委员会(IDMC)定期回顾了研究的进展和监督。临时分析发生在3月14日,结果IDMC。符合条件的新病例的快速下降在中国当时covid-19杜绝招聘目标的患者数量。后两轮广泛审查的有效性和安全性数据临时产生的分析,IDMC支持提前终止试验。委员会的成员都认为试验的数据对临床医生很重要,公众和政府,避免不当使用羟氯喹的covid-19的临床管理,特别是在地区压倒性的病人数量。试验的报告可能是一种重要的资源,以方便更好的设计未来的试验。这项临床试验报告的结果按照配偶(合并报告的标准试验)的指导方针。

试验设计、随机和过程

本研究是一个多中心、随机、平行、开放标签试验患者入院covid-19羟氯喹。患者注册网站调查人员在16个政府指定covid-19治疗中心在中国三省(湖北、河南和安徽)。没有使用安慰剂,药物没有蒙面。我们应用分层随机抽样,分层显示所有符合条件的患者的疾病严重程度(轻/中度或严重),其次是随机分配(1:1)在每个层,以确保治疗之间均衡分布的疾病严重程度(羟氯喹加上标准的护理)和控制(仅标准治疗)组。会随机规则主要调查人员一起设计,和一个独立的统计学家并没有参与数据分析实现它们。相同数量的卡片,每组分配由计算机随机产生数字被安置在按顺序编号的信封,打开患者登记。与标准治疗所有患者管理与更新的迹象在中国国家covid-19临床实践指南。患者在治疗组有羟氯喹随机后在24小时内,负荷剂量为1200毫克每日三天之后的维持剂量800毫克每天剩下的日子(总治疗时间是两周时间,轻度至中度疾病患者和三周那些患有严重的疾病)。羟氯喹的剂量调整不良事件与羟氯喹时,根据调查。剂量调整的细节中可用的研究方案提供了在线补充。 Patients, investigators, and statisticians were not masked to treatment assignment. Laboratory technicians who did virological, chemical, and other routine measurements were unaware of treatment information.

病人

入选标准是18岁或以上,持续SARS-CoV-2感染证实上或下呼吸道标本与实时逆转录酶聚合酶链反应(rt - pcr)、参与的意愿,同意不参加其他临床试验在研究期间。肺炎在胸部电脑断层为包容不是强制性的。

排除标准低于18岁;严重的条件包括恶性肿瘤、心脏、肝脏或肾脏疾病或代谢疾病控制不好;不适合口服;怀孕或哺乳期;羟氯喹过敏;无法配合调查人员由于认知障碍或精神状态差;严重的肝损伤(例如,孩子普级C,丙氨酸转氨酶超过五倍的上限);和严重肾功能损害(估计肾小球滤过率≤30 mL / min / 1.73米2持续肾脏替代治疗的)或收据,血液透析或腹膜透析。在最初的协议中,严重covid-19患者被排除在外。考虑到羟氯喹的抗炎特性可能有利于疾病回归,我们决定包括患者严重covid-19(2020年2月17日变化经伦理委员会批准)。

covid-19疾病严重程度的定义是基于第五版的中国准则covid-19的管理。12轻微的疾病包括轻微的症状,但没有表现的肺炎患者成像。温和的疾病包括患者发热、咳嗽、吐痰等呼吸道或非特异性的症状和表现肺炎成像,但没有严重肺炎的迹象定义为圣的存在2/热点;2室内空气或PaO低于94%2对FiO2比率为300或更低。

评估

从上呼吸道标本,下呼吸道,或者两者都得到从每个病人筛查(每天3 - 1)和治疗期间和治疗后的随访计划访问4天,7、10、14、21日和28日。当地疾病控制和预防中心或授权的医疗机构或医院在每个站点上测量SARS-CoV-2通过化验国家批准的医疗产品管理。测量根据建议进行研究所的病毒性疾病预防控制(中国)(http://ivdc.chinacdc.cn/kyjz/202001/t20200121_211337.html)。通过rt - pcr方法进行总RNA的提取和放大被其它国家的类似的描述。13而不是定量数据(周期阈值)从rt - pcr检测报告,我们只收集定性数据从我们的试验报告。国家推荐的基础上,我们定义了一个循环阈值小于37作为积极的测试结果和循环阈值40以上的负面测试。循环阈值37至40证实了重新测试报告为非保密。

除了SARS-CoV-2测试,患者生命体征评估每个访问,C反应蛋白、红细胞沉降率、肿瘤坏死因子α,白介素6日完成血液细胞计数与微分,血液化学、凝固面板,脉搏血氧测量和呼吸道症状。综述了羟氯喹和不良事件的记录每天确保忠诚协议,更重要的是,病人的安全。胸部的计算机断层扫描评估筛查和治疗期间的最后一次访问(第14天为轻度至中度疾病患者和21天严重疾病)。计算机断层扫描检查胸部可以豁免的人员如果参与者可以提供合格的考试成绩在前三天的开始学习。更多细节数据收集中可用的协议提供了补充。

结果

这个试验的主要结果是病人是否消极转换SARS-CoV-2 28天,是否严重covid-19患者临床改善了28天。然而,随着审判停止早,只有两个严重疾病患者注册,结果临床改善不了。我们负SARS-CoV-2转换定义为两个连续的报道负面结果SARS-CoV-2至少24小时分开没有阳性结果的后续报告研究的终结。我们首先考虑的日期-报告的日期-转换。在最初的协议中,主要终点是指定为“第十天-转化率”(经伦理委员会批准于2020年2月6日)。然而,随着知识的增加covid-19从我们的临床实践中,我们意识到SARS-CoV-2在呼吸道的许多病人样本的时间超过10天,最近强调的一个详细的病毒学研究。14因此我们修改我们的主要结果测试是否患者消极转换的SARS-CoV-2 28天(2020年2月17日经伦理委员会批准)。负的概率转换在第四天,7,10,14日或21日在协议指定为次要的结果,但这并不出现在试验注册名单。列出二级结果的试验注册使用最新版本的医疗不良事件编码的编码字典,字典监管活动记录在标准医学术语和分级根据美国国家癌症研究所共同的术语标准的不良事件。

未列出的其他指定二级结果的试验注册但包含在协议减轻临床症状的概率;改进的C反应蛋白、红细胞沉降率、肿瘤坏死因子α,白介素6和绝对血液淋巴细胞计数;胸部放射学改善肺部病变;所有导致死亡;和轻度至中度患者的疾病进展的疾病。这些二级结果的时间框架是随机到28天。指定二级结果严重疾病患者未列出但包含在协议。由于早期终止我们的研究,我们不能证明这些分析的结果与一个动力不足的样本大小,因此决定不强调他们在本文中以避免误解。唯一一个在这里讨论的是在28天内临床症状的缓解,这是一个重要的结果感兴趣的判断在我们的协议。临床症状的减轻是解决的定义从发烧到36.6°C的腋窝温度或低于,正常化的热点2室内空气(> 94%),消失的呼吸道症状,包括鼻塞、咳嗽、喉咙痛、痰、气短。

统计分析

在最初的协议中,入学率的目标数设置为200没有第一类误差控制。在更新后的协议(经伦理委员会批准于2020年2月10日),我们认为I型和II型错误控制和重新计算样本大小。样本大小计算的基础上增加30%的备择假设转换为SARS-CoV-2负率定义为病毒核酸消极。假设时间转换遵循指数分布,如果中位数时间和羟氯喹转换可以减少从10天到7天,共有248个事件将提供80%的电力检测风险比为0.7(标准的护理v羟氯喹)日志等级测试。此外,我们假设一个75天的利息期和七天后续报名的最后一个病人后,大约360名患者(180组)将随机研究中。临时分析计划约150患者治疗时至少七天。我们应用O 'Brien-Fleming Lan-DeMets累积α支出函数的算法来控制family-wise错误= 0.05。

我们估计的总体概率-转换通过分析时间- SARS-CoV-2使用kaplan meier方法的转换意图治疗组相比人口和日志等级测试。我们认为患者没有达到SARS-CoV-2的负面转换(见定义在结果部分)的截止日期(2020年3月14日)分析是对审查在最后访问日期。所有这些病人留在医院,可能达到负转换后我们最后访问日期,但事件的具体时间不详。我们运用类似的方法来缓解症状的分析。我们使用速率差别组的治疗效果和95%置信区间估计的近似正态分布和标准错误引导方法(n = 1000)。我们使用Cox模型来估计风险比。风险比率大于1表明,病毒或减轻症状的消极的转换速度是羟氯喹+标准治疗组高于标准的护理组。安全分析是基于实际接触病人的治疗。我们使用SAS 9.4版本进行数据分析。

病人和公众参与

没有患者参与设置研究问题或结果的措施,他们也没有参与开发招聘计划,设计,或实现的研究。没有病人被要求提供解释或写作的结果。没有计划传播研究的结果来研究参与者或有关病人社区。

结果

病人

191患者住院covid-19从11到2020年2月29日,41没有达到合格标准。剩余的150名患者随机:75患者被分配到标准的护理,75例患者的护理标准+羟氯喹(图1)。病人的平均年龄是46岁,和82年(55%)是男性。平均持续时间从出现症状到随机为16.6 (SD 10.5;范围3-41)天,90名(60%)患者接受相伴随机前药物治疗。在这其中,52例(35%)患者接受抗病毒治疗(表1)。几乎所有(148;99%)患者轻度至中度covid-19,只有2例(1%)患者有严重的疾病筛查。表1显示基线人口统计学、流行病学和临床特点的病人在两组。

表1

基线人口统计学和临床特点的病人在治疗人口的意图。值是数字(百分比)除非另有说明

把这个表:

2020年3月14日(数据分析)的截止日期,后续持续时间的中位数是21岁(范围2-33)天标准治疗组和20(3-31)天的标准护理+羟氯喹组;每组9个病人已完成后续的28天。75年的病人分配到接受标准治疗+羟氯喹,六名病人没有收到任何剂量的羟氯喹(三撤回同意和拒绝与羟氯喹治疗)。伴随的治疗,包括抗病毒药物,抗生素,和系统性糖皮质激素治疗,两组相似(表2)。羟氯喹组一个中度患者疾病发展到严重covid-19,随访期间,没有患者死亡。

表2

治疗后患者中随机治疗人口的意图。值是数字(百分比)

把这个表:

主要的结果

总共有109名(73%)患者(56标准的护理;53的护理标准+羟氯喹)-转换前28天,剩下的41个(27%)病人(19个标准的护理;22日护理+羟氯喹)被审查的标准没有达到负转换的病毒。最大持续时间对患者积极SARS-CoV-2截止日期是23天的我们的分析。总的来说,负面的概率转换SARS-CoV-2的病人分配到接受标准治疗+羟氯喹是85.4%(95%置信区间为73.8%至93.8%),28天,类似的标准治疗组(81.3%,71.2%,89.6%)。负的概率的差异之间的转换标准治疗护理+羟氯喹和标准仅为4.1%(95%置信区间为-10.3%至18.5%)。中位数时间消极转换也是类似的标准治疗+羟氯喹组(8 95%置信区间5到10天),标准治疗组(7(5 - 8)天)(风险比为0.85,95%置信区间0.58 - 1.23;通过日志等级测试P = 0.34;图2)。

">图2
图2

kaplan meier负面SARS-CoV-2转换曲线时间实时逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)检测标准的护理(SOC) +羟氯喹(HCQ)治疗人口和SOC的意图。数据显示75个病人分配到SOC + HCQ和75年分配给SOC。总体概率- 28天的转换效率为85.4%(95%可信区间73.8%到93.8%)在SOC + HCQ组和81.3%(71.2%对89.6%)在SOC组(P = 0.34)。区别组为4.1% (95% CI -10.3%到18.5%)。时间-转换中位数为8 (95% CI 5到10天SOC + HCQ集团和7(5 - 8)天SOC集团(风险比为0.85,95%可信区间0.58到1.23;P = 0.34的日志等级测试)。病人没有消极转换数据被审查(刻度线)最后访问日期

安全

6个病人分配到的标准护理+羟氯喹组但没有收到羟氯喹治疗被归类为羟氯喹non-recipients人口的安全。一个病人在标准治疗组错误地接受了14天的羟氯喹治疗11的累积剂量600毫克。这个病人被归类为羟氯喹接受者安全人口(图1)。我们比较安全端点之间的羟氯喹接受者和non-recipients (表3)。在羟氯喹接受者,羟氯喹治疗持续时间的中位数为14天(范围22页)。随机和最后的访问中,21例(30%)患者标准治疗+羟氯喹组不良事件报道,相比之下,7例(9%)患者标准治疗组(表3)。没有严重不良事件报告的标准治疗组。羟氯喹组的两名患者报告严重不良事件由于疾病进展和上呼吸道感染。与上呼吸道感染病人出院后14天的羟氯喹治疗和发达的喉咙干燥,咽痛需要重新接纳没有证据表明肺炎在胸部计算机断层扫描在随访期间延长。

表3

人口安全不良事件的总结。值是数字(百分比)

把这个表:

最常见的不良事件的标准护理+羟氯喹组腹泻、报道7例(10%)病人,并没有标准治疗组的报道。羟氯喹停止在一个病人由于视力模糊,给一个病人的低剂量调整报道渴。这两个不良事件都是瞬态的时间一到两天。

二次结果

负的概率转换由一个特定的时间点(4、7、10、14、21天也在两组相似(补充表1)。减轻症状的概率由28天类似的患者的护理标准羟氯喹(59.9%,95%置信区间45.0%到75.3%)和羟氯喹(66.6%,39.5%,90.9%)。组之间的区别是-6.6%(-41.3%对28.0%)。中位数时间减轻临床症状相似的标准治疗+羟氯喹组的标准护理组(19v21天;风险比1.01,0.59 - 1.74;通过日志等级测试P = 0.97;图3)。

">图3
图3

kaplan meier曲线的时间来缓解临床症状的标准治疗(SOC) +羟氯喹(HCQ)与SOC独自在治疗人口的意图。数据显示分配给SOC + HCQ 55患者症状和64年分配给SOC。减轻症状的概率由28天相似(P = 0.97)的病人与SOC(59.9%, 95%置信区间45.0%到75.3%),没有HCQ (66.6%, 39.5%, 90.9%)。区别组为-6.6% (95% CI -41.3%到28.0%)。平均时间减轻临床症状相似的SOC + HCQ集团和SOC集团(19v21天;风险比为1.01,95%置信区间0.59 - 1.74;P = 0.97的日志等级测试)。病人没有症状的减轻数据被审查(刻度线)最后访问日期

讨论

covid-19爆发期间进行的这项研究(中国)是第一个随机对照试验评估管理羟氯喹covid-19患者。结果不提供证据支持增加负的概率转换添加羟氯喹SARS-CoV-2授予的政府目前的标准治疗在患者住院主要持续的轻度至中度covid-19。

与其他研究相比

羟氯喹的抗病毒疗效的负面结果获得在这个实验中是矛盾的鼓励体外结果和最近报道的有前景的结果从一个在36 non-randomised审判covid-19患者。456参与我们的试验主要是轻度至中度疾病,与平均16天症状出现和羟氯喹治疗之间的延迟,所以我们审判的负面结果仅仅适用于持续的轻度至中度患者covid-19。Covid-19不知所措医院系统在大流行期间,许多病人在社区和治疗可能最终被送进医院,因为需要氧气或由于疾病的迅速恶化。从我们的试验数据不提供证据支持使用羟氯喹的人口,尤其是考虑到增加不良事件(下面讨论)。我们的审判无法评估羟氯喹的抗病毒疗效在早期阶段,如在48小时内发病的疾病,黄金窗口流感的抗病毒治疗。15然而,进行这种试验是具有挑战性的住院患者在门诊或社区,将容易设置。抗病毒治疗是不受限制的在我们的审判时还应该考虑解释我们的结果。看到羟氯喹的抗病毒效应与一个“纯”控制臂相比会更确凿。早期的危险covid-19爆发在中国,然而,设定一个限制药物可能会有用的行为是不道德的。然而,随机是之前和之后使用抗病毒药物羟氯喹和标准治疗组之间的平衡,因此可能会影响我们的主要终点。此外,使用高剂量的羟氯喹是用于我们的试验是不可能有额外的抗病毒效果,因为我们选择羟氯喹的用量达到50%有效浓度(EC50)对SARS-CoV-2羟氯喹,5虽然我们没有监测的浓度羟氯喹在我们的研究中。另一个重要的信息从我们的试验是kaplan meier曲线了随着时间的推移,建议不恒定的潜在风险比消极的接触羟氯喹赋予的转换。因此,风险比率呈现在我们的审判应该解释为加权结果随时间而不是一个确定的常数。在未来我们将研究这个问题。进一步的试验可能还需要使用Cox回归时解决这个问题的方法。综上所述,未来的研究可以利用设计试验结果的人口更有选择性,在最早的阶段可能(<从疾病发病48小时内),并使用更敏感的端点,如病毒载量脱落。

羟氯喹在我们试验得到的负荷剂量1200毫克每日三天之后的维持剂量800毫克每天总共两周或三周时间治疗轻度至中度或严重的疾病患者,分别。严重不良事件发生在两个病人,都报告了羟氯喹。不良事件的整体频率明显高于在羟氯喹比non-recipients接受者。胃肠道事件,尤其是腹泻,是最常见的报道,他们在另一项研究中使用高剂量的羟氯喹。16短暂的视力模糊在一个病人的症状停药后恢复两天的羟氯喹。视网膜损伤的早期发展800到1200毫克的剂量使用敏感的视网膜筛查检测。17因此,视网膜损伤可能低估了我们的审判。心律失常的事件,比如延长QT间隔,18没有观察到在我们的试验中,可能是因为相对轻度至中度的疾病的患者调查或短期随访。然而,随着越来越多的兴趣结合使用羟氯喹和阿奇霉素在世界范围内,医生应该谨慎的风险增加延长QT间隔和致命的心室性心律失常与阿奇霉素和其他抗菌药物。1920.药物之间相互作用时应考虑在今后的试验中安全性和有效性评估端点羟氯喹。10羟氯喹的影响导致增加洋地黄毒苷的浓度和美托洛尔会特别相关的患者严重covid-19和因此需要密切监测。21

优点和局限性的研究

这项研究提供了第一个证据和及时对其羟氯喹的来自一个多中心随机对照试验,这是开始的最具挑战性的时期covid-19疫情在中国。在这种情况下,我们的研究也有一些局限性。首先,打开的标签,而不是双盲设计介绍了偏见的可能性调查员决定评估和不平衡的剂量调整。紧急的生产安慰剂模仿羟氯喹和多中心的管理,安慰剂对照试验在大流行期间继续面临挑战。其次,使用顺序信封不如随机响应交互式web管理系统。第三,我们的设置试验患者入院妨碍我们招收患者在疾病的早期阶段。此外,我们不能提供证据的影响羟氯喹在疾病进展或回归,因为148/150(99%)的患者有轻度至中度疾病在我们的审判。

第四,我们主要的结果判断结果不完全是结论性的,是基于一个动力不足的样本容量由于缺乏足够的合格的病人登记。招募合格的患者意外困难,与许多临床试验同期推出的紧急呼叫由国家卫生当局对covid-19探索有效的治疗方法。符合条件的新病例的快速下降由于成功遏制covid-19在2020年3月在中国进一步杜绝招聘样本量达到我们的目标。过早终止我们的审判也导致增加审查的数据在我们的主要结果。因此我们重新进行负面的概率转换通过随访两组数据,2020年4月27日(补充表B),结果是符合我们的报告结果。

第五,确保忠诚协议的网站调查人员高度挑战性的情况下covid-19治疗中心是困难的。雇佣合同研究组织,是在我们的试验中,可以极大地支持试验的实施和监督。第六,人口检疫武汉周边城市,全国旅行限制,和隔离病例和联系人也收集和传输数据壁垒和纸文件。几个指定二级端点,包括胸部的变化对计算机断层扫描,因此没有完成的截止日期进行分析。最后,我们试验的标本收集的病毒RNA决心大多是上呼吸道而非支气管肺泡灌洗液,这可能会引起假阴性结果。22然而,消极的指定定义转换的病毒是两个连续的负面结果至少24小时,可以减少错误的消极。

结论和政策含义

我们试验的结果并没有显示出额外的好处的病毒消除从羟氯喹添加到当前患者的标准治疗主要是持续的轻度至中度covid-19。不良事件,尤其是胃肠道事件,更频繁地报道在接受羟氯喹的病人中,他们被给予负荷剂量1200毫克每日三天之后的维持剂量800毫克每天剩下的天总治疗时间两周轻度至中度疾病患者和三个星期在那些有严重的疾病。总的来说,这些数据不支持添加羟氯喹的当前标准护理患者持续的轻度至中度covid-19消除病毒。我们的审判可能为其提供初步证据的羟氯喹和作为一种资源来支持进一步的研究。

已知关于这个主题是什么呢

  • 冠状病毒病的流行2019 (covid-19)背负了很大负担,个人、社区、医疗设施、全球市场和政府

  • 没有特定的治疗covid-19已获批准,并与SARS-CoV-2不存在疫苗来预防感染

  • 紧急大流行期间,媒体头条鼓励使用药物没有确凿的证据,但是忽略这些药物的副作用

这个研究增加了

  • 在这个随机临床试验的患者主要是持续的轻度至中度covid-19,暴露于羟氯喹导致类似的病毒消除目前的标准治疗的可能性

  • 不良事件,主要是胃肠道,在病人明显高于羟氯喹

  • 总的来说,结果不支持使用羟氯喹患者持续的轻度至中度covid-19

确认

我们感谢审判指导委员会的成员的许多贡献在进行试验条件且具有挑战性的领域,特别是yip徐和独立的数据和安全监测委员会的成员(Shenghan赖(椅子),音译),和舰邹,心心张,和陈刚)的监督;部门的首席麻醉学,瑞金医院,上海交通大学医学院燕罗,她支持审判的;李夏橙、丽丽和剑的支持的统计分析;协调中心的其他成员:李明,Yongcai高,明代吴Zuohan肖,姗姗邓,徐张、陈刘晓波,海盐挂起时间鑫,Yadong高,丹丹,明捷后,彭Qiuping、翳明,彭高,林太阳,京东史,香港唐、邓范;我们研究的捐赠药品从上海医药控股;和病人自己的勇气和利他主义在参与这个审判。这手稿被沉积在medRxiv预印(https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060558)。

脚注

  • 贡献者:WT,佐、MH和ZW贡献同样本文和分享共同第一作者。GN QX, GS,金桥的贡献同样本文和分享共同对应的作者。QX和GS联席首席调查人员的审判。QX, GS, GN,金桥领导发展的研究问题和研究设计,获得资金。WT、GS、QX, GN,金桥,会协调运营交付研究协议的协调中心。会导致数据清洗和分析的过程和结果负责手稿和未来的分析。佐领导和生产这个手稿的初稿。MH、ZW JC、WS YW,天气,SL, EC, WC, XW,客户至上,杰,求出YY, ZX, DL, YY代表合作协调中心负责中心的参与审判。所有作者提供了重要的审查和手稿的最终批准。相应的作者证明了所有作者列出符合作者的标准,没有其他会议的标准被省略了。 QX and GS are the guarantors.

  • 资金:这项工作是支持的紧急项目国家科技(2020 yfc0844500),中国国家自然科学基金(81970020,81970020),中国国家重点研发项目(2016 yfc0901104),上海市主要临床专业(shslczdzk02202 shslczdzk01103),国家的创新研究团队高级地方大学在上海,上海呼吸道疾病的关键学科(2017 zz02014),国家重大科技专项项目重大新药开发(2017 zx09304007),在国家科技重点项目支柱项目第十三个五年计划期间(2018 zx09206005 - 004、2017 zx10202202 - 005 - 004, 2017 zx10203201 - 008)。投资者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释,或报告。担保人有完全访问所有的数据在这项研究中,负责数据的完整性和数据分析的准确性,并最终负责决定提交出版。

  • 利益冲突:所有作者已经完成了国际统一的披露形式www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并宣布:不支持任何组织提交的上述以外的其他工作;没有金融关系可能有兴趣的任何组织提交的工作前三年;似乎没有其他关系或活动可能影响提交的工作。

  • 伦理批准:审判是瑞金医院的机构审查委员会批准,上海交通大学医学院(KY2020-29)。所有患者给予书面知情同意。

  • 数据共享:匿名数据集可以在合理的请求从审判管理委员会批准后,签约后的数据访问协议。建议应针对相应的作者。

  • 主要作者(手稿的担保人)确认,这份手稿是一个诚实的,准确的,和透明的研究报告;,没有省略研究的重要方面;按计划,任何差异的研究(如果相关,注册)解释说。

  • 传播参与者和相关病人和公共社区:没有计划传播研究的结果来研究参与者或有关病人社区。

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

这是一个开放的分布式条188滚球软件依照Creative Commons归因的条款(4.0)CC许可,允许别人分发,混音,适应和发展这项工作,为商业使用,最初的工作是提供适当的引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

引用

视图抽象