卡介苗预防效果结核分枝杆菌儿童感染:系统回顾和荟萃分析
BMJ2014；349doi:https://doi.org/10.1136/bmj.g4643(2014年8月5日发布)引用如下:BMJ2014; 349: g4643
- 一个罗伊资深科学家1，
- M Eisenhut儿科顾问医生2，
- R J哈里斯,统计学家1，
- L·C·罗德里格斯流行病学教授3.，
- 年代bloom，研究助理4，
- 年代Habermann，初级医生2，
- L斯奈尔，初级医生2，
- P Mangtani，高级讲师3.，
- 我Adetifa儿科医生和医学流行病学家5，
- 一个拉他是传染病学教授4，
- 我Abubakar他是传染病流行病学教授16
- 1英国公共卫生部传染病监测和控制中心，英国伦敦NW9 5EQ
- 2卢顿和邓斯特布尔大学医院，NHS基金会信托，卢顿，英国
- 3.伦敦卫生和热带医学学院，伦敦，英国
- 4英国伦敦帝国理工学院国家心肺研究所呼吸道感染科结核病研究中心
- 5医学研究理事会，法哈拉，冈比亚
- 6英国伦敦大学学院传染病流行病学和MRC临床试验中心
- 通信对象:我阿布巴卡尔i.abubakar在{}ucl.ac.uk
- 接受7月11日
摘要
目标以确定卡介苗是否能预防结核分枝杆菌通过干扰素γ释放试验(IGRA)评估儿童感染。
设计系统回顾和元分析。检索1950年至2013年11月的电子数据库，查阅参考文献列表，手工检索期刊，联系专家。
设置社区聚集环境和家庭。
入选标准已知近期接触肺结核患者的16岁以下已接种疫苗和未接种疫苗的儿童。儿童接受了感染的检查M肺结核用干扰素γ释放试验。
数据提取提取与诊断准确性相关的研究结果，并将风险估计与随机效应荟萃分析相结合。
结果初步分析包括14项研究和3855名参与者。估计的总体风险比为0.81(95%置信区间为0.71至0.92)，表明与未接种疫苗的儿童相比，接种疫苗的儿童暴露后对感染的保护效力为19%。当用两种类型的干扰素γ释放试验(ELISpot或QuantiFERON)估计时，观察到的保护是相似的。限制性分析6项研究(n=1745)，在筛查时有进展为活动性结核病的信息，显示对感染的保护为27%(风险比0.73,0.61至0.87)，而对活动性结核病的保护为71%(风险比0.29,0.15至0.58)。在感染者中，预防疾病发展的保护率为58%(0.42,0.23至0.77)。
结论卡介苗可预防M肺结核感染以及从感染到疾病的发展。
试验注册注册编号:CRD42011001698 (www.crd.york.ac.uk普洛斯彼罗）.
简介
卡介苗是几十年来进行的许多有效性试验和流行病学研究的主题。这些试验表明，卡介苗对儿童严重形式的结核病，特别是脑膜炎，有60-80%的保护效力，12它对肺部疾病的疗效因地域而异。3.45当卡介苗给已经感染或对环境分枝杆菌敏感的人时，似乎不能预防疾病，这可以解释地理上的差异。678直到最近，还无法确定卡介苗对疾病的保护作用是来自其预防获得感染的作用，还是仅限于预防从感染发展为临床疾病。
缺乏证据证明疫苗是否有效结核分枝杆菌感染的原因是结核菌素皮试的局限性。此测试不能区分由M肺结核接种卡介苗引起的感染或非结核分枝杆菌感染。9最近开发的基于T细胞的干扰素γ释放试验(IGRA)可以检测M肺结核并将其与以前的卡介苗接种和大多数非结核分枝杆菌感染区分开来，10允许调查BCG是否能预防M肺结核感染。111213如果卡介苗被发现可以预防感染，这将对其在当前免疫规划中的使用产生关键影响14以及未来开发新的改良结核病疫苗。
在本系统综述中，我们研究了卡介苗对癌症的保护作用的证据M肺结核感染，而不是预防疾病，在儿童可能接触到的环境中M肺结核．因此，这评估了暴露前接种卡介苗与随后干扰素γ释放试验阴性结果的相关性程度。我们还研究了可能改变卡介苗保护效果测量值的因素:纬度、开展研究地区的推荐接种年龄、化验类型和研究质量。当有足够的信息时，我们在筛查中确定了预防从感染到疾病的早期进展。
方法
搜索和数据提取
我们检索了Embase(1980年至2013年11月)、Medline(1950年至2013年11月)和Cochrane图书馆以及检索到的文章和会议摘要的参考文献列表。搜索策略不受语言或年份的限制。我们使用以下搜索词，适用于每个数据库:卡介苗，卡介苗芽孢杆菌，结核病，结核病，干扰素γ释放试验，IGRA, ELI Spot, T-Spot TB和QuantiFERON。我们还回顾了研究团队的个人图书馆。两名审稿人(AR和ME)独立地从搜索结果中筛选标题和摘要(如果可用)，并确定用于全文评估的研究。出现分歧时，通过询问第三审稿人(IA)的意见来解决，直到在筛选过程的每个阶段达成一致意见。
提取到预测试数据表格上的信息包括研究细节(作者、年份、地理区域、研究设计、样本量)、人口(平均年龄、性别和环境)、暴露(评估方法和时间)和两个结果测量:干扰素γ释放测定(作为结核病感染的代理)和活动性结核病(报告时)。当相关信息缺失时，我们通过电子邮件联系研究作者。对于一些研究，所述的主要结果并非如此M肺结核感染，但干扰素γ释放试验结果的数据已收集。对于这些研究，我们联系了作者以获取原始数据。
纳入和排除标准
符合以下标准的研究被纳入:
参与者最近都曾接触过肺结核患者。我们假设在这些研究中，接种疫苗的儿童与未接种疫苗的儿童的感染率降低可能归因于接种疫苗的保护，而不是缺乏接触。
参与者为16岁以下的儿童，包括接种过和未接种过卡介苗的儿童。
所有儿童都接受了感染M肺结核用干扰素γ释放测定;无论是在试管γ干扰素定量(QuantiFERON)或枚举γ干扰素释放T细胞(ELISpot)。
我们排除了所有仅在结核菌素皮肤试验结果呈阳性的儿童中使用干扰素γ释放试验的研究，或未对参与者进行干扰素γ释放试验的研究，或仅报告活动性结核病或结核菌素皮肤试验结果的研究，或在动物中进行研究的研究。
单项研究的质量评估
两名审稿人(AR和ME)使用修改版的纽卡斯尔-渥太华量表评估观察性队列研究的质量方面。15该量表对每项研究最多给予9分:参与者的充分选择给予4分，基于设计和分析的研究的可比性给予2分，结果的充分确定给予3分。我们将高质量的研究定义为得分≥66.6%，33.3-66.6%为中等，<33.3%为低。两名审稿人讨论并解决了质量评估中的差异。
定义
曝光感染结核病定义为与治疗医师确定的活动性肺结核患者密切接触。
感染被定义为接触者中干扰素γ释放试验的任何阳性结果，无论他们是否有活动性结核病的证据。状态不确定的参与者被排除在分析之外。
疾病定义为存在活动性肺结核(根据作者)，有或没有干扰素γ释放试验阳性结果。感染和活动性疾病的结果在暴露后的感染筛查点确定。由于一些暴发调查是在几周内进行的，因此可能还包括少量其他病例。
结果综合
初步分析——预防感染
我们的初步分析集中在接触传染性结核病的儿童在接触前接种卡介苗是否与随后的干扰素γ释放试验阴性结果相关。我们使用二元数据将参与者分为接种了卡介苗或未接种卡介苗的人，以及检测结果为阴性的人(与疾病进展无关)，并对零细胞进行连续性校正。16为了将所有研究纳入单一分析，我们结合了同时报道QuantiFERON和ELIspot的研究结果。当一项研究同时提供两种分析结果时，我们选择QuantiFERON结果，因为该结果在所选研究中使用最多。
感染防护的亚组分析
我们使用亚组分析来评估使用不同类型的干扰素γ释放试验(ELISpot和QuantiFERON)是否会导致不同的结果。我们还调查了卡介苗的观察效果与开展研究的地区建议接种卡介苗的年龄之间的关系(我们使用了政策建议，因为我们没有个人接种卡介苗的时间);进行研究的地理纬度:研究地点的纬度分为三组:0-20°、20-40°和>40°;研究质量:我们应用纽卡斯尔-渥太华量表调查了研究质量的影响。15使用这个量表，我们比较了在这个量表上的评分等于或高于或低于中位数5分的研究。
二级分析——预防感染，预防疾病
在二次分析中，我们估计了卡介苗对活动性疾病的保护作用，其中6项研究报告了筛查期间活动性结核病的发展。这是通过检查该亚组中接受卡介苗治疗的儿童与未接受卡介苗治疗的儿童中活动性疾病儿童的数量(无论化验状态如何)来实现的．在由干扰素γ释放试验阳性结果确定的结核病感染人群中，我们还通过比较接受卡介苗和未接受卡介苗的活动性疾病患者数量，检查了卡介苗对从感染到早期活动性疾病进展的影响。
统计分析
使用DerSimonian和Laird随机效应模型进行分析，该模型包含了不同研究之间的权重差异。为了通过描述异质性效应估计的变异性百分比来量化研究之间的不一致性，我们使用了I2用I统计2>40%为中度，>60%为重度，>80%为重度异质性。17我们对零单元格应用了连续性修正，以包括分析中的所有研究;所使用的方法是为了尽量减少偏见，16尽管在我们的案例中，任何此类修正的潜在偏差都是非常小的，因为只有一项研究包含零计数，而且还有很多强有力的研究。我们用随机效应元回归评估异质性背后的潜在因素。18用风险比和95%置信区间描述卡介苗的保护作用。为了评估潜在的发表偏倚，我们使用漏斗图和哈氏检验。19
结果
纳入研究的特征
荟萃分析包括对儿童的队列研究，这些儿童是作为结核病爆发调查的一部分进行筛查的，111220.2122转诊为指示病例密切接触者，20.21232425有感染的成年人的家庭接触，13262728或者是其他情况下的联系人。29在英国进行了四项研究，冈比亚和西班牙各进行了两项研究，在希腊、意大利、印度尼西亚、土耳其、南非和柬埔寨各进行了一项研究(表)。⇓在纳入的研究中，卡介苗接种状况通过卡介苗瘢痕、12132223242526272930.确认的医疗记录11122130.以及父母对疫苗接种的召回。21
在14项研究中，有13例指标病例为涂片阳性活动性肺结核。在另一项研究中，指示病例为涂片阴性肺结核患者。这是一名9岁的儿童，他在学校接触接触物的时间很长，但没有具体说明。11
10项Quantiferon研究中有8项使用了Quantiferon In Tube Gold，其中包括一种进一步的抗原(TB7.7)。ELISpot、Quantiferon和Quantiferon In Tube进一步分层未显示不一致的证据(数据未显示)。在8项研究中，阳性检测结果的临界值为0.35 IU/mL或他们使用制造商的报告;一种使用了10个国际单位/毫升的临界值29而一项研究没有提供信息，省略这项研究并不会改变结论。
亚组分析:影响感染防护的变量
图4显示了根据研究特征进行亚组分析的总结。⇓在纬度亚组内，存在中度异质性;我们发现，高纬度地区的保护作用更大，但在meta回归中，不同纬度地区的保护作用差异不显著(P=0.56，图4)。⇓在40°纬度以上进行的研究表明，卡介苗接种的保护效果为26%(风险比0.74,95%置信区间0.60至0.91)，而在低纬度20-40°(0.88,0.54至1.45)和20-0°(0.87,0.72至1.04)进行的研究(图a，附录1)未显示保护效果的证据。
亚组分析比较了根据卡介苗接种推荐年龄的地区(图B，附录1)，没有证据表明根据疫苗接种政策的效力差异:如果政策是出生时不接种疫苗，则使用卡介苗保护M肺结核感染是有效的(风险比0.72,95%可信区间0.56 ~ 0.93);而在其他领域则不那么有效(0.85,0.73至0.98)，经元回归得到的P值为0.27。很难区分疫苗接种政策和区域的影响。
接触结核病
大约一半(48%)的儿童(n=1862，五项研究11121320.21)包括同时暴露于单一明确的来源，或者已知暴露量没有差异。13对这些研究的亚组分析发现，疫苗的有效性较高，为28%(风险比为0.73,95%置信区间为0.52至1.00)。
研究质量
基于修订的纽卡斯尔-渥太华量表，我们认为3项研究质量高，8项质量中等，3项质量低(表2)⇑详见附录2)。5篇文章提供了接触感染病例程度的信息。1112132729三篇文章报道了出生时接种卡介苗，132627而其余的文章没有提供接种疫苗的时间。其中两篇文章提供了与假定接触感染病例相关的干扰素γ释放测定时间的精确信息。1227纳入的14项研究中有3项表明卡介苗接种与阴性化验结果之间的关系是主要或次要结果。111213Soysal及其同事的研究问题是卡介苗接种是否会影响暴露于结核病的儿童感染的风险。13艾森胡特及其同事的研究是在学校爆发疫情期间进行的11以及埃里克森及其同事在苗圃爆发期间进行的研究12；在这两项研究中，主要目的是评估卡介苗接种是否对癌症有保护作用M肺结核感染。在其中两篇文章中，调查人员被蒙蔽了双眼。1322在一项研究中，结核病的临床诊断是在没有检测结果的情况下做出的，实验室的研究人员在进行检测之前没有看到临床数据。22在第二项研究中，执行和阅读分析的人对所有个人标识符和结核菌素皮肤试验结果一无所知。13大多数研究(n=10)能够显示在干扰素γ释放试验之前对暴露儿童进行了足够的随访，在假定暴露于感染病例和应用测定之间，很少或没有儿童丢失随访。
我们将质量评级为3-4的研究与评级≥5的研究进行了比较(图C，附录1)。评级≥5的研究显示了保护作用(风险比0.68,95%可信区间0.55至0.84)，评级为3或4的研究则没有(0.88,0.77至1.01);(P值为差值0.06;图4)⇑．这解释了16.4%的研究间异质性(剩余异质性I2= 24%)
二级分析——预防感染v预防疾病
我们对6项研究进行了分析，这些研究报告了在筛查期间进展为活动性结核病的人数。111213232729这些额外的信息使我们能够估计卡介苗免疫对感染的保护作用;对活动性结核病的整体保护作用;以及对疾病发展的保护作用M肺结核活动性疾病感染(图6)⇓．当我们计算人群中发生活动性结核病的人数时，没有考虑干扰素γ释放试验状态(无论是否进行)。在这六项研究中，对感染的保护(在所有儿童中，无论他们是否继续发展为疾病)为27%(风险比0.73,95%置信区间0.61至0.87;图7⇓)，对活动性肺结核的保护为71%(0.29,0.15 ~ 0.58)。通过使用感染个体计算，卡介苗对从感染发展为活动性疾病的保护作用为58%(0.42,0.23至0.77;图6和图7)。⇓⇓
讨论
主要研究结果
这项系统综述显示卡介苗接种可预防M肺结核并巩固了最近的研究结果，这些研究显示了预防感染的证据。11121329我们的研究结果支持了对抗细菌疫苗(新疫苗和旧疫苗)如何起作用的理解范式的转变，从卡介苗预防疾病但不预防感染的观点转变为它预防感染本身的观点。31
最近在婴儿中进行的卡介苗- mva85a增强疫苗的双盲随机安慰剂对照2b期试验显示，除了卡介苗以外，没有证据表明它对结核病感染有额外的保护作用。32尽管与安慰剂相比，MVA85A诱导ag85特异性CD4阳性T细胞中干扰素γ、TNFα和白介素2的表达显著升高。一种可能的解释是卡介苗提供了预防M肺结核感染率足够高，因此MVA85A的额外免疫不能提供额外的保护。
观察到的预防M肺结核感染与测定所用的化验方法无关。没有证据表明，在距离赤道40°纬度以下的地区可以预防感染，尽管研究数量较少，差异不显著。如果这一发现得到证实，那么纬度的影响将与卡介苗对肺部疾病保护的变化相一致。8在这种情况下，这里的机制可能是相同的:赤道附近非结核分枝杆菌感染的高流行率降低了卡介苗的测量保护。然而，从赤道附近地区回顾的研究数量有限，这意味着必须等到新的研究发现类似的结果后才能得出确切的结论。
高质量的研究也显示卡介苗接种对感染有保护作用，而低质量的研究并没有表明小规模低质量研究中的研究设计因素导致无法检测到保护作用。在对卡介苗预防结核病试验的系统回顾中观察到这一点。8
我们在筛选指标病例时发现了进展为活动性结核病的证据。我们对筛查时进展的解释可能包括早期进展者和晚期进展者，因为进展到活动性疾病的时间不确定。发表本荟萃分析中使用的一项研究的随访数据分析13最近报道的疫苗保护有效性为67%，可防止从感染发展为活动性疾病。33类似的纵向队列和随机对照试验将更好地了解卡介苗接种的保护效果。
局限性和优势
出于几个原因，我们应该谨慎对待我们的结果。数据并不总是完整的，我们无法控制或探索与所有变量的交互作用。例如，假定在记录暴露于活动性疾病或爆发之前没有先前的感染。然而，这种接触对接种疫苗的儿童和未接种疫苗的儿童的影响应该是一样的。接种疫苗的儿童不太可能与未接种疫苗的儿童在其他方面有所不同，这可能有助于防止感染。我们试图通过限制对16岁以下儿童的分析来降低先前接触的概率。
我们试图通过将综述限制在接触者之间的研究中，即限制在感染病例接触者之间的爆发，或已知的家庭接触中，接种疫苗和未接种疫苗的儿童的接触可能相似，从而最大限度地减少来自两组接触差异的偏见。然而，重要的是要考虑到这样一种可能性，即本综述所包括的研究中接种疫苗的人在疫情爆发前接触感染的可能性较小。由于指标患者感染的持续时间和有效接触的数量不同，暴露可能有所不同。
接种卡介苗的儿童感染率降低也可能是由于一般更了解感染控制措施的父母来自受教育程度较高的家庭，接触感染的机会较少M肺结核让他们的孩子进行更全面的免疫接种，包括卡介苗免疫接种。另一个潜在的偏倚来源是，护理中高社会经济水平儿童的私人儿科医生如果认为这些儿童感染风险较低，则更有可能建议不接种卡介苗。我们纳入了来自不同社会经济背景的各种观察性研究，潜在地中和了这种偏见。
我们还承认，在我们的研究中不可能进一步量化结核病病例的暴露程度，包括与指示病例的接近程度和密切接触病例的数量，因为初步研究的目的不是比较接种过卡介苗和未接种过卡介苗的儿童的暴露程度。
在个人层面上调查接种疫苗的年龄和从接种疫苗到接触传染性病例的时间的影响将是特别有意义的。使用干扰素γ释放试验作为感染的指标仍存在一些争议，尽管这是目前感染的最佳标记，并且肯定能很好地区分感染与感染M肺结核以前接种过卡介苗。
有证据表明，不同的卡介苗菌株可以引起广泛的免疫反应，从而导致保护水平的变化。最近的一项试验荟萃分析显示，没有证据表明卡介苗的疗效与疫苗株有关，其中包括18项报告预防肺部结核的研究和6项报告预防脊髓灰质炎或脑膜结核的研究。8这些结果与UKMRC试验的结果一致，该试验发现哥本哈根卡介苗和an的保护作用相当M microti派生的疫苗。6只有三个111327我们回顾的14项研究中有14项提供了使用卡介苗株的信息，因此我们也使用了英国的研究11121320.2127我们从中获得了英国学龄儿童使用的卡介苗菌株的信息，并没有发现疫苗菌株存在偏见的证据(数据未显示)。
我们限制了亚组分析来研究异质性，因为有可能出现虚假的结果。在评估时，亚组分析的主要差异是纽卡斯尔-渥太华量表的评分，其P值在希金斯和汤普森推荐的排列测试下相似。17同样，少量的研究限制了探索卡介苗对结核病的保护作用的变化是否主要是通过对感染的保护作用的变化。回顾的大多数(75%)研究的主要目的不是调查卡介苗对感染的保护作用。这与我们的对称漏斗图相结合，表明我们的发现不太可能是由发表或报道偏见引起的。
影响和结论
卡介苗接种的效果及其政策影响在结核病发病率高和低的国家是不同的，特别是在政策的成本效益方面。实行出生时接种疫苗政策的国家往往是结核病发病率较高的国家(根据欧洲疾病预防中心(ECDC)，以>20/10万截断)，而没有这种疫苗政策的国家(<20/10万)。鉴于结核病控制不完全，特别是在高负担国家，优化卡介苗的使用是明智的。我们的分析支持在儿童出生后尽快接种疫苗，以预防感染和疾病。
我们的研究结果提供了证据，证明卡介苗在多种流行病学上不同的环境下对结核病感染具有保护作用，并且与用于检测感染的干扰素γ释放试验类型无关。未来的候选疫苗试验需要调查新疫苗对结核病感染以及早期进展和晚期进展为活动性疾病的有效性。此外，关于参与者个体年龄和接种疫苗时间以及接触结核病的暴发和接触研究的透明报告，应使未来的荟萃分析能够调查对感染的保护。我们的结果还表明，卡介苗影响的模型应进行修订，以包括抗感染的作用，从而包括潜在的作用M肺结核如果没有这一点，卡介苗的作用将被低估。
关于这个话题我们已经知道了什么
大量疗效试验表明，卡介苗对儿童严重形式的结核病，特别是脑膜炎有60-80%的保护效力;在成人中接种卡介苗治疗肺部疾病的效果因地域而异，这可能是因为以前接种卡介苗时感染过
最近开发的基于T细胞的干扰素γ释放试验可以检测M肺结核并将其与以前的卡介苗接种和大多数非结核分枝杆菌感染区分开来，以便调查卡介苗是否具有预防作用M肺结核感染
这项研究补充了什么
除了预防结核病外，卡介苗还预防结核病感染
从多个流行病学不同的环境中观察到对结核病感染的保护作用，并且与用于检测感染的干扰素γ释放试验类型无关
笔记
引用如下:BMJ2014; 349: g4643
脚注
贡献者:AR和ME对工作的贡献相同。IA、ME和AR构思并设计了研究。AR和ME获取数据。SH和LS有助于文献检索和质量评估。RJH负责统计分析。RJH、IA、ME、AR、PM、LCR和AL对数据进行分析和解释。我和AR起草了手稿。所有作者都参与了手稿的规划、解释和写作，并对手稿进行了批判性的修改，以增加知识内容。IA是担保人。
资助:本研究没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构获得特定的资助。IA得到了英国国家卫生研究所和英国医学委员会的支持。
竞争利益:所有作者均已在以下地址填写ICMJE统一披露表www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并声明:没有任何组织支持提交的工作;AL是基于T细胞诊断的多项专利的发明人。ESAT-6/CFP-10 ifn - γ elisa试剂盒由牛津大学的衍生公司(T-SPOT)商业化。TB, Oxford immunnoc, Abingdon, UK)，其中牛津大学和AL拥有少数股权和版税权利。
伦理认可:不需要。
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数据共享:技术附录、统计代码和数据集可从IA获得。
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