死亡率与tiotropium雾吸入器在慢性阻塞性肺疾病患者:系统回顾和荟萃分析的随机对照试验
BMJ2011年;342年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.d3215(2011年6月14日发表)引用这个:BMJ2011;342:d3215
- 1医学系,约翰霍普金斯大学医学院的1830 E纪念碑街,巴尔的摩,马里兰州21287,美国
- 2医学院的卫生政策和实践,东英吉利大学、英国诺维奇
- 3图森的亚利桑那大学公共卫生学院,阿兹,美国
- 4公共卫生科学分工,维克森林大学医学院的温斯顿塞勒姆,数控,美国
- 函授:辛格ssingh31在}{jhu.edu
- 接受2011年4月8日
文摘
客观的旨在系统综述死亡率的风险与长期使用tiotropium交付使用雾吸入器改善慢性阻塞性肺疾病症状。
数据源Medline和Embase,制药公司临床试验注册,美国食品和药物管理局网站,ClinicalTrials.gov随机对照试验从开始到2010年7月。
研究选择试验选择包含如果他们平行组随机对照试验tiotropium解决方案使用雾吸入器(Respimat软雾吸入器,勃林格殷格翰集团)与安慰剂对慢性阻塞性肺疾病;治疗持续时间超过30天,他们在死亡报告数据。相对风险的所有原因的死亡率估计使用固定效应分析,异质性是我的评估2统计。
结果五个随机对照试验合格的列入。Tiotropium雾吸入器与死亡率(90/3686的风险显著增加v47/2836;相对危险度1.52,95%置信区间,1.06 - 2.16;P = 0.02;我2= 0%)。两个10µg (2.15, 1.03, 4.51;P = 0.04;我2= 9%)和5µg (1.46, 1.01, 2.10;P = 0.04;我2= 0%)剂量的tiotropium雾吸入器与死亡率的风险增加有关。整体估计没有显著改变了灵敏度分析的五个试验的固定效应分析结合使用随机效应模型(1.45,1.02,2.07;P = 0.04),限制分析三个试验的一年的时间(1.50,1.05,2.15),或加入更多的数据在tiotropium雾从另一个试验性药物吸入器计划(1.42,1.01,2.00)。数量需要用5µg剂量治疗一年看到一个额外的死亡估计达到124(95%置信区间52 - 5682)基于长期的平均控制事件率试验。
结论本荟萃分析解释安全问题监管机构,表明52%的风险增加相关的死亡率tiotropium雾吸入器在慢性阻塞性肺疾病患者。
介绍
慢性阻塞性肺疾病排名全球第四大死因,2004年估计有302万。1吸入tiotropium溴化,抗胆碱能药物,被批准为有症状的慢性阻塞性肺疾病患者受益。吸入治疗的好处tiotropium减少呼吸困难的症状和慢性阻塞性肺疾病加重的风险。2
吸入tiotropium有两个配方:粉(Spiriva;勃林格殷格翰集团、德国)与Handihaler设备交付(勃林格殷格翰集团)和在交付解决方案作为一个雾Respimat软雾吸入器(勃林格殷格翰集团)。雾吸入器是推进剂免费设备,它生成一个好,缓慢的移动云吸入。3独立于吸气努力和剂量相对不受呼吸问题策略与其他设备相比。建议用于病人手灵巧度不佳,因此使用Handihaler有困难。4药代动力学研究表明,相比之下,tiotropium 18µg Handihaler交付,血浆浓度峰值的雾在剂量吸入器5µg和10µg高出35%,三倍,分别。3雾吸入器有55个国家(320年与300万年相比,000年处方tiotropium粉分发在英格兰和苏格兰在2009年),56但这配方在美国尚未获得监管机构的批准。7
心血管疾病发病率和死亡率的主要原因是慢性阻塞性肺疾病患者。8吸入抗胆碱能类的心血管效应已经在最近的研究评估。2910111213141517个随机对照试验的荟萃分析发现主要心血管事件的风险显著增加(中风、心肌梗塞和心血管死亡,包括猝死)与吸入抗胆碱能类(相对危险度1.58,95%置信区间1.21 - 2.06;P < 0.001)。9在这个荟萃分析,接受吸入抗胆碱能类组中更高的死亡率并没有达到意义(相对危险度1.26,95%置信区间1.0 - 1.61;P = 0.06)。然而,隆起(理解潜在的长期影响函数Tiotropium)审判Tiotropium粉与安慰剂相比大约6000名患者15和没有报告任何增加死亡率或心血管事件。一些人认为该试验数据是tiotropium安全放心。16患者接受tiotropium雾吸入器,然而,可能接触到更高的浓度和粉雾吸入器配方被认为是不同的产品。72009年12月中旬,我们遇到了文件在美国食品和药物管理局网站上描述的一个顾问委员会听证会上tiotropium, 2009年11月19日举行。7这场听证会的焦点是tiotropium粉的安全,但我们意识到的一篇讨论关于一个数值不平衡有利于安慰剂的死亡率数据tiotropium雾吸入器。鉴于这些担忧安全我们系统地回顾和meta-analysed来自随机对照试验的数据对死亡率的风险与吸入tiotropium交付的雾吸入器与安慰剂比较慢性阻塞性肺疾病患者。
方法
2010年初我们继续制定审查问题后发现tiotropium被许可使用雾吸入器(Respimat软雾吸入器;勃林格殷格翰集团)在欧洲,和回顾死亡率问题会因此临床相关的和必要的。审查设计和协议的进一步讨论发生在2010年第二季度,根据特定的目的使用典型的系统回顾和meta-analytical技术独立评估死亡率中的数值不平衡有利于安慰剂,在FDA讨论听力。最终共识达成的协议是在2010年6月底,和本文根据协议的行为始于2010年7月。
搜索策略
我们搜查了Medline和Embase从开始到2010年7月(奥维德SP)使用tiotropium搜索词”。议员”和“respimat。议员”的后缀议员表示搜索标题、摘要、主题词,物质名称和注册表的话。我们没有指定任何语言或人口的限制。确定未发表的研究中我们输入简单的搜索词“respimat tiotropium”在几个网站的搜索框:勃林格殷格翰集团临床试验登记,FDA, ClinicalTrials.gov 2010年7月。717181920.我们也检查包括研究和其他系统评价的参考书目,包括看包含和排除试验被PubMed临床试验过滤搜索“tiotropium”从我们以前的荟萃分析。9
研究选择
试验确定和检查纳入和排除标准。两个评论家(YKL和SS)独立扫描所有的标题和摘要表明这项研究是一个随机对照试验评估使用tiotropium雾吸入器在慢性阻塞性肺疾病患者。在获得完整报告潜在的相关试验,同样的评论者独立评估资格从全文的文章。研究选择包容,如果他们平行组tiotropium雾吸入器与安慰剂比较的随机对照试验治疗慢性阻塞性肺疾病,如果治疗时间至少30天,如果他们提供数值数据死亡率。
偏见的研究特点和质量和风险评估
我们使用一个指定协议记录的位置和持续时间随机对照试验(年)的剂量和频率tiotropium雾吸入器和安慰剂,平均年龄和性别的参与者,意味着在一秒用力呼气量(FEV1),和吸烟状况。
Cochrane工具包用于评估偏差的评估每个报告随机试验,分配隐藏,炫目的参与者和员工的使用,和信息追踪损失或退出率。21按照Cochrane系统评价手册,我们评估质量的不利影响的数据记录由调查人员如何监控和记录。21
结果测量
主要结果测量被指定为任何原因的死亡率。事后次要终点我们评估因心血管原因死亡(心肌梗死、中风、心脏死亡和猝死)。
数据抽象
上市的安全数据收集作为不良事件报告为每一个研究的一部分,两个独立评论家(YKL和SS),分别提取的数据(包括任何事件)患者死亡的比例。为了避免潜在的重复我们检查监管报告和试验在临床试验注册成为可能。死亡率数据提取从监管文件和制造商的注册表未发表的试验。如果有多个研究报告,我们优先提取的数据版本,被审查或监管机构的裁决。两个评论家(YKL和SS)独立参与的所有阶段研究选择、数据提取和质量评估。差异与100%解决协议后再次检查源文件和评论家进一步讨论,起草文章之前完全一致。如果需要,我们联系了作者对澄清数据的特定方面。
统计分析
我们使用RevMan 5.025(北欧Cochrane中心)进行荟萃分析的相对风险为95%的置信区间为死亡率。统计学异质性是评估使用我2统计,50%或更多的值表示很大程度的异质性。2223我们将统计学意义在双面α为0.05。
避免信息丢失或选择相关试验的结果与多个干预武器(例如,不同剂量的药物),二分结果Cochrane手册建议,所有相关治疗武器可以被合并成一组通过增加样本的大小和数量的事件。因此我们倒塌多个干预武器(不同剂量tiotropium)与不止一个干预组试验。24使我们能够估计相对风险我们应用连续性校正RevMan软件0.5的试验没有事件的安慰剂的手臂。我们选择Mantel-Haenszel固定效应模型分析的主要方法,但使用随机效应模型进行了灵敏度分析。皮托优势比分析,不需要连续性校正,还因为它提供了最好的置信区间进行报道和事件更大的权力在处理低利率在特定情况下,固定效果的假设是有效的。25额外的预定义做敏感度分析来探索不同剂量的影响效应大小的tiotropium(10µgv5µg),试验持续时间的影响,个人的影响试验。我们估计折合成年率数量需要治疗相关死亡率tiotropium雾吸入器运用的相对危险度分析长期平均控制事件率试验,使用视觉Rx 2.0版本。26死亡率的数量需要治疗慢性阻塞性肺疾病患者的数量处理tiotropium雾吸入器为一年,而不是安慰剂,与一个额外的死亡有关。
这项研究是基于一个指定的协议,可以从作者。
结果
搜索发现57潜在相关的文章或试验方案tiotropium雾吸入器(图1所示⇓)。tiotropium雾吸入器五项安慰剂对照随机对照试验的荟萃分析包括的主要结果。272829日30.31日323334从另一个试验性药物一个额外的六个月的试验计划在慢性阻塞性肺疾病初步数据报告死亡率tiotropium雾吸入器5µg与安慰剂比较没有额外的细节特征受审。35这个试验是不包括在主要的分析,但在灵敏度分析评估。表1⇓显示了试验的特点。
五个试验包括6522人,其中3686名接受tiotropium雾吸入器和2836年安慰剂。272829日30.31日323334在这五个试验中,2839名参与者收到tiotropium 5µg。272829日30.31日323334此外,四个试验还包括另一个随机的手臂中,847名参与者收到10µg tiotropium雾吸入器。272829日30.31日32短期的两个试验,12周的时间,272829日和三个长期,持续时间为一年。30.31日323334
所有的试验都是双盲,适当分配隐藏(表2⇓)。272829日30.31日323334他们中有两个短期的试验随机但没有透露具体序列生成方法,尽管他们国家,调查人员和参与者被随机的过程。272829日然而,由于所有的试验都是同样的临床实验的计划的一部分,它是不太可能的方法随机(远程计算机生成的随机数字列表)是不同的。试验质量令人满意,所有5个试验被认为是低风险的偏见(足够的序列生成或分配隐藏,双盲,和清晰的报告的追踪损失)。
减少偏见的机会从微分停止tiotropium之间的参与者和安慰剂的手臂,回顾死亡率在参与者确定中断分配的干预进行了监管机构的要求两个长期试验,之后安全tiotropium担忧。30.31日3236具体原因死亡率估计这两个试验30.31日32在FDA审查相结合和裁决。720.随后,tiotropium雾吸入器的一个长期试验确定的死亡率在所有随机前瞻性参与者,包括那些退出了审判。3334
敏感性分析
皮托法与Mantel-Haenszel法灵敏分析基于皮托优势比总体死亡率5包括研究显示结果类似于Mantel-Haenszel固定效应分析:皮托优势比为1.53(95%可信区间1.08到2.16),P = 0.02。27
固定效应和随机效应灵敏分析使用随机效应模型总体死亡率5试验显示结果类似于固定效应模型:相对风险为1.45(95%可信区间1.02到2.07),P = 0.04。272829日30.31日323334
加入更多的试验——包含额外的试验数据35并没有显著改变整个结果(6个试验,1.42,1.01,2.00;P = 0.05;图4⇓),但减少的相对风险5µg剂量为1.36 (0.96 - 1.94;P = 0.09)。
数量需要治疗的死亡率
应用相对风险估计为1.46(95%可信区间1.01到2.10)的荟萃分析5µg剂量控制事件每年1.76%的死亡率长期试验,折合成年率需要治疗死亡率与tiotropium数量估计为124(95%置信区间52到5682),也就是一个多余的死亡将患者每124 5µg tiotropium一年。
讨论
这个荟萃分析表明,tiotropium交付Respimat软雾吸入器(勃林格殷格翰集团)是风险显著增加慢性阻塞性肺疾病患者的死亡率。我们的发现提高剂量反应影响的可能性,尽管相对稀疏数据阻止我们得出确切的结论。
研究的优点
我们的联合估计的有效性是由一些特性增强我们的分析。我们的数据代表了成套的平行组试验超过30天的期限由制造商tiotropium雾吸入器与安慰剂比较,提交给美国食品及药物管理局。试验以标准化的方式是由一个赞助商和偏见是普遍偏低的风险,从而提高池在一个荟萃分析的有效性。审判人员管理的完整捕捉死亡率长期试验,结果,把繁琐的步骤来确定所有随机患者的重要地位,即使他们已经停止治疗,从而减少偏见的风险从微分跟踪和选择性报告结果。发现的风险增加依然强劲等敏感性分析使用随机效应模型和包含初步数据从另一个未公开的审判。
替代的解释存在这些不利的结果。在一个未发表的研究中,死亡率的增加是由于由赞助商一个基线风险由随机的不平衡,或异常低的死亡率在这些试验的对照组。37然而,一个系统的随机是极不可能的失败,tiotropium和安慰剂组比较基线特征在所有的试验中,有足够的在随机分配隐藏。目前还不清楚为什么病人使用安慰剂吸入器会比那些接受积极治疗死亡率低33%。多余的死亡率可能是由于机会;然而,数据的可靠性灵敏度分析,通常低风险的偏见表明这是一个安全的信号值得注意和进一步调查。
生物合理性
肺健康研究报告更高的招生医院恶性心律失常的参与者与轻度至中度慢性阻塞性肺病随机抗胆碱能吸入器。38吸入tiotropium吸收系统和由尿排出。39口服抗胆碱能药物与心律失常有关。40生物信息提供了一个合理的机制抗胆碱能吸入器导致心源性猝死。预先存在的心律失常患者似乎在死亡的风险最高tiotropium雾吸入器。37
患者使用雾吸入器可能有临床相关,峰值浓度更高,整体接触tiotropium,提供一个合理的机制微分毒性和剂量反应关系相比,粉末配方使用的Handihaler(勃林格殷格翰集团)。在一项研究中,血浆浓度峰值(Cmax) 18µg tiotropium粉8.49 pg / mL相比11.5 pg / mL和26.4 pg / mL 5µg和10µg雾吸入器,分别,虽然这些数据并不是报道的统计学意义。3同样,曲线下的面积接触tiotropium整体显示,病人接受tiotropium粉18µg较低意味着暴露于药物:55.9 h pg / mL相比64.7 h pg / mL和146 h pg / mL 5µg和10µg雾吸入器,分别。
与其他报告相比
我们找到的上下文中应该解释其他最近的报告。414243荟萃分析主要是由数据驱动的提升试验报告与tiotropium没有显著增加心血管事件。42然而,18 19试验是基于粉末配方,且只有一个小研究雾吸入器29日贡献数据的荟萃分析。tiotropium的另一个30试验的荟萃分析43表明,药物与降低心血管事件或死亡率有关,但是一个单独评估的两个不同的产品(粉和雾吸入器)并没有报道。此外,这种分析不包括最大的雾吸入器,试验33目前还不清楚如果参与者死亡过早退出三个试验被认为是。2830.31日
审查的局限性
我们的分析有一定的局限性,主要反映报告数据的质量。差异存在于人口研究,剂量的tiotropium使用雾吸入器,和后续的长度。估计是不精确的由于利率相当低的事件。我们不能检查导致深入具体的死亡率由于缺乏细节的报告数据。同样,心血管死亡不是判断指标,分析依赖于事后分类和裁定。我们没有对个体患者数据的访问,允许分析事件的时间。
悬而未决的问题和未来的研究
持续两年交头接耳地审判之间tiotropium雾吸入器2.5µg(两个泡芙1.25µg)和tiotropium粉5µg(两个泡芙2.5µg)和18µg设计调查这些安全问题,应该进一步明确这些不确定性。44慢性阻塞性肺病的主要结果包括恶化和总体死亡率以及二次测量结果的主要不良心血管事件。慢性阻塞性肺疾病的临床试验应设计包括疗效和心血管疾病的死亡率(包括猝死)co-primary结果的措施。进一步的研究应该澄清长期吸入抗胆碱能类行动的影响心血管疾病和死亡率脆弱子组系统性风险最高的抗胆碱能作用,如那些存在心律失常、心脏肥大、中度到重度肾功能损害通常被排除在试验之外。预防警告可能对这个协会已经添加到包插入Respimat在新西兰。45英国药物和保健产品监管机构还提供了最近的指导这问题。4647
结论
我们的分析解释了安全问题,监管机构关于死亡的风险增加的可能性与tiotropium雾吸入器在慢性阻塞性肺疾病患者。按照从药物和保健产品监管机构,指导临床医生应该告诉病人这个风险增加的可能性和运动处方tiotropium雾吸入器时要小心谨慎,尤其是在可能的潜在的心脏疾病患者。
已知关于这个主题是什么呢
Tiotropium用于慢性阻塞性肺疾病患者症状改善
Tiotropium没有记录影响肺功能的下降并没有被证明有一种生存在慢性阻塞性肺疾病患者受益
先前的研究已经暗示的可能性与tiotropium相关对心血管不利的影响
这个研究增加了
的系统回顾和荟萃分析6522例慢性阻塞性肺病tiotropium雾吸入器有关的风险增加52%所有原因的死亡率与安慰剂相比
研究表明可能剂量反应的风险增加相关的死亡率tiotropium雾吸入器
研究显示心血管死亡的风险增加相关的tiotropium雾吸入器
笔记
引用这个:BMJ2011;342:d3215
脚注
贡献者:SS和YKL构思和设计研究,起草了手稿,获得数据,并进行统计分析。所有作者分析和解释数据和至关重要的知识内容的修订后的手稿。运作进行监督。党卫军有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性,担保人。SS和YKL同样这项工作。
资金:SS支持国家研究资源中心的资助,美国国立卫生研究院的一个组成部分(没有1 kl2rr025006-03),和美国国立卫生研究院的医学研究路线图。本研究的内容是完全的责任作者和不一定代表国家研究资源中心的官方的观点或美国国立卫生研究院。研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;和准备,审查或批准的手稿是独立于任何的资金来源。
相互竞争的利益。所有作者已经完成了统一的相互竞争的利益形式www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(可以在请求从相应的作者)和声明:不支持从任何公司提交的工作;体育已收到约30美元000 (£18 000;€000)21日从辉瑞审查质量的肺量测定法测试了一项国际研究的伐伦克林在慢性阻塞性肺疾病患者戒烟;没有作者非金融利益可能提交相关工作;似乎没有其他关系或活动可能影响提交的工作。
伦理批准:不是必需的。
数据共享:没有额外可用的数据。
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