叫对临床结果的影响在15天2019年严重或关键的冠状病毒疾病患者:随机对照试验
BMJ2021年;372年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.n84(2021年1月20日)发表引用这个:BMJ2021;372:n84联系编辑
Covid-19争议:叫章
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早期关节炎严重疾病的药物试验停止后死亡
- Viviane C Veiga,intensivist12,
- 若昂G G屁股,infectologist1,
- 丹尼尔·L C法瑞斯,血液学学者1,
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- 弗R马查多教授,25,
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- 代表联合covid-19巴西VI调查人员
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- 2巴西研究重症监护Network-BRICNet巴西圣保罗
- 3医院Moinhos de Vento阿雷格里港,巴西
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- 6杜克大学医学中心杜克临床研究所,达勒姆,数控,美国
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- 8学术研究机构、医院Israelita爱因斯坦,巴西圣保罗
- 9医院Sirio-Libanes,巴西圣保罗
- 10国际研究中心医院Alemao Oswaldo Cruz,巴西圣保罗
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- 12Santa Casa de阿雷格里港,巴西阿雷格里港
- 13医院圣宝拉,巴西圣保罗
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- 16Estatikos Consultoria Estatistica,巴西圣保罗
- 函授:V C Veigaviviane.veiga在{}bp.org.br
- 接受2021年1月11日
文摘
客观的是否叫改善临床结果严重或关键的冠状病毒疾病患者2019 (covid-19)。
设计随机、开放标签的审判。
设置九医院在巴西,8 5月到2020年7月17日。
参与者成人证实covid-19人收到补充氧气或机械通风和水平异常的至少两个血清生物标志物(乳酸脱氢酶,C反应蛋白、D二聚体或铁蛋白)。数据监测委员会建议早停止试验,129名患者被录取之后,因为增加的死亡人数在15天叫组。
干预措施叫(单一静脉注入8毫克/公斤)+标准治疗(n = 65)与标准治疗(n = 64)。
主要结果测量主要结果、临床状态以15天使用7个水平等级分类,分析了复合的死亡或机械通风,因为假设概率比例并不满足。
结果共有129名患者(平均年龄57 (SD 14)年;68%的男性)和所有后续完成。所有病人叫组和两个标准治疗组的叫。18叫组的65名(28%)患者和13个标准治疗组中64例(20%)接受机械通气或死于15天(优势比为1.54,95%置信区间0.66 - 3.66;P = 0.32)。死亡发生在15天叫组中11例(17%)患者与2相比标准治疗组(3%)(优势比为6.42,95%可信区间1.59到43.2)。不良事件报告67年29个(43%)病人叫和21的62名(34%)没有收到叫。
结论患者严重或关键covid-19,叫+标准治疗并不优于标准治疗在改善临床结果在15天,这可能增加死亡率。
试验注册ClinicalTrials.govNCT04403685。
介绍
冠状病毒疾病2019 (covid-19)全球大流行导致深远的健康、经济和社会损失。123截至2020年10月,超过4000万人被诊断出covid-19发生在全球范围内,一百万人死亡。1尽管这种疾病在大多数患者无症状或轻微,相当比例的人更广泛的肺炎可以进步hypoxaemic呼吸衰竭、休克、器官功能障碍和死亡。4激活巨噬细胞的感染,最初在肺部,然后系统,是一个重要的促炎细胞因子和趋化因子的来源。56这种宿主免疫反应被认为发挥关键作用的病理生理学covid-19肺癌和其他器官功能障碍。78
叫是一个白介素6抑制剂治疗类风湿性关节炎的批准,巨细胞动脉炎,和细胞因子释放综合征在嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)。9白介素6是一种炎性细胞因子在肝脏和施加其影响淋巴细胞,诱导急性期反应物,如C反应蛋白、纤维蛋白原,hepcidin从肝细胞,促进CD4 T辅助17和CD8细胞毒性T细胞分化和抗体生产。10白介素6起着重要的作用在控制甲型流感等病毒感染,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒和疱疹病毒。11在covid-19,白介素6和C反应蛋白水平的增加与疾病的严重程度和死亡率。1213因此,阻断白介素6活动可能会扮演一个角色在减轻炎症反应,改善患者的临床结果covid-19。为了验证这个假设,我们进行了一项随机对照试验比较叫独自与标准治疗+标准治疗在患者入院严重或covid-19至关重要。
方法
这个多中心、随机、开放标签、平行组,优势在巴西试验是在九医院。试验协议和统计分析计划投稿前临时分析(见补充文件)。14书面或电子同意了之前所有的病人或法定代表人报名学习。这次审判是由一个独立的数据监测委员会。因为行政错误的研究团队,这次审判是注册在ClinicalTrials.gov几天后入学的第一个病人(见补充文件)。一个独立委员会裁定分析继发感染和死亡。详细的描述了试验原理和方法,提供了研究协议。14
病人
我们参加医院住院18岁或以上与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染,经逆转录-聚合酶链反应和症状超过三天。符合条件的患者严重或关键covid-19,15肺部浸润的证据证实了胸部计算机断层扫描或照相,和接受补充氧气来维持氧饱和度大于93%或接受机械通气了不到24小时前分析。此外,至少有两个必须满足下列标准:D二聚体> 2.74 nmol / L (> 1000 ng / mL), C反应蛋白> 50 mg / L (> 5 mg / dL),铁蛋白> 300μg / L,或乳酸脱氢酶大于正常的上限。排除标准包括积极控制感染,引发了天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平大于5倍的上限正常肾脏疾病和估计的肾小球滤过< 30 mL / min / 1.72米2。看到完整的补充文件包含和排除标准的细节。
试验程序
1:1的比例患者随机接受标准治疗或者叫+标准治疗,用随机块大小2,4,6,8,按年龄分层(< 60岁和≥60岁)和性,根据计算机生成的时间表使用样本函数的软件R 3.6.3 (R)的基础。分配隐藏是确保由中央自动化web访问系统(搬运工),由CZO开发。随之而来的使用羟氯喹、阿奇霉素、糖皮质激素,抗生素被允许根据当地机构指南标准护理/ covid-19患者。在巴西Remdesivir并不可用。在实验组,叫是作为单个的剂量静脉输液管理8毫克/公斤(最大800毫克)。
每天收集数据,从随机到天29日在电子病例报告形式。医院的研究人员,选取治疗任务,病人的住院期间收集的结果数据。在病人出院前15天,面试官是谁不知道分配的审判组织进行了结构化的电话与病人或病人的代理或之后的15天来评估重要地位和恢复日常活动。
结果
主要结果是临床状态评估使用15天7个水平等级分类,定义为:水平不是住院和没有限制的活动,水平并非住院,但限制活动,水平3-admitted医院而不是接受补充氧气,4-admitted医院和接收补充氧气水平,水平5-admitted医院和接收非侵入式正压通风或高流量氧气通过鼻腔插管,水平6-admitted医院接受机械通气,7-death水平。
二次结果都是导致死亡率,确定从数据分析到28天;住院死亡率;顺序器官衰竭评估得分在8到15天;八天临床状态,评估使用六级等级分类(见补充文件),在29天,评估使用7个水平等级分类;ventilator-free天29天内;在29天时间独立于补充氧气;住院时间;二次感染;血栓栓塞事件的发生;和不良事件。 Other prespecified exploratory outcomes were levels of serum inflammatory markers and cytokines, measured at days 5 and 8 (see supplementary file).
统计分析
我们估计的初始样本量150例将提供80%功率检测的优势比0.44高的七个级别顺序量表15天,双面显著性水平为5%。主要分析意向处理原则后,除了不良事件,在人口安全进行分析,其中包括患者根据接收到的药物,无论指定组。主要结果与有序逻辑回归最初计划评估假设比例调整优势比为分层变量(年龄和性别)。因为概率比例并不满足的假设(黑雁测试P = 0.04),我们倒塌的七个水平等级分类成二进制结果(水平1 - 5(活着,不接受机械通气)和水平6和7(接受机械通气或死亡))和逻辑回归用于评估,按统计分析计划。对主要结果的影响表示接受机械通气或死亡的几率比6和7(水平)与更好的临床水平天15。
敏感性分析的主要结果的治疗效果是使用每个协议执行人口和只考虑病人的治疗。我们进一步进行了事后影响的敏感性分析的主要结果调整基线临床状态在七个层次顺序量表,由于失衡治疗组之间的这个变量的基线分布,加上年龄和性别。分析判断子组进行的交互条款(见补充文件)。
次要结果被普遍评价线性回归使用适当的分布。占死亡我们执行一个事后的竞争风险分析评估治疗效果只在住院期间包括病人出院活着。所有模型都是调整的时代,作为一个连续变量,和性。结果给出了相应的95%置信区间。一个临时分析计划在75名患者随访15天完成。一个独立的数据监测委员会执行临时的分析。
分析了R (R核心团队)的软件。16P值不报道为二级或探索的结果。置信区间的宽度为二级和探索性的结果并没有调整为多个比较,因此,间隔不应被用来推断出明确的治疗效果。
病人和公众参与
没有患者参与设置研究问题,或制定招聘计划,设计,实现,和传播这项研究的结果。下的研究构思covid-19大流行。
结果
共有129名患者招募8 5月和2020年7月17日之间。这次审判是过早中断2020年7月17日,第一次临时分析后,按照数据监测委员会的建议下,由于过量的死亡人数在15天叫组(见补充文件)。因为报名的速度,当完整的数据可用15天随访第一75例第一临时进行了分析,129名患者参加了审判(第一个病人登记2020年5月8日)。后续在过去的病人在2020年8月11日完成。表1补充文件中提出了根据网站登记的患者数量。六十五名患者被分配接受叫+标准治疗,和所有相应的治疗(图1)。六十四名患者被分配单独接受标准治疗;然而,有两个患者接受治疗医生叫的自由裁量权。所有患者随访15天完成。
试验参与者的分配、跟踪和分析
表1和补充表S2包括患者的基线特征。平均年龄57 (SD 14)年,68%的患者是男性(表1)。高血压、糖尿病和肥胖是最常见的并发症。百分之七的病人接受皮质类固醇在招生。使用其他药物(抗生素、抗病毒药物和糖皮质激素)组没有差异前15天(补充表S3)。更多的病人叫组在招生(60%使用补充氧气v44%),而使用非侵入式通风或高流量氧气通过鼻插管在对照组(23%更高v41%)。
主要的结果
表2和补充图S1显示分布的主要结果(7级顺序量表在15天)图2根据研究小组显示病人状态随着时间的推移。补充表S4礼物的累积比例上的类别7水平等级分类和显示比例概率假设不成立。叫无关的使用机械通气的改善或死亡在15天(18叫组的65名(28%)患者和13的64标准治疗组(20%):优势比为1.54,95%置信区间0.66 - 3.66;P = 0.32)。死于15天,一个组件的主要结果,11例(17%)患者发生叫+标准治疗组相比,两个标准治疗组(3%)(优势比为6.42,1.59,43.2)。协议/协议灵敏度分析和事后灵敏度分析调整基线临床状态在七个层次顺序尺度也不代表治疗的好处(参见补充文件)。对主要结果的影响一般相似在指定子组(补充表S6)。
二次结果
叫也不是与检测显著差异对死亡率高达28天(优势比为2.70,95%置信区间0.97 - 8.35)或住院死亡率(2.70,0.97,8.35)(表2)。补充表S7 S8显示死亡的原因。临床状态8天29治疗组之间没有明显不同。病人分配给叫了一个降低住院时间(平均11.3(标准差8.0)v14.7(8.2)天;率比为0.70,95%置信区间0.55 - 0.87)。患者住院期间保持低分配给叫只在事后分析包括病人出院活着(11.9 (8.4)v14.8(8.6)天;速度比0.75,0.58,0.94)。没有发现显著差异在其他次要结果,包括ventilator-free天在29天,29天内独立于补充氧气,继发感染和血栓栓塞事件。
安全
共有29例(43%)患者分配给叫和21(34%)分配给标准护理不良事件(P = 0.26) (表3)。严重不良事件发生在11例(16%)患者叫组,7例(11%)仅在标准治疗组。没有可检测的差异被发现在任何特定的不良事件的发生率之间的病人相比那些不叫。
炎症标记物和细胞因子
白介素6水平普遍高于病人分配到叫+标准治疗相比,那些独自分配标准治疗的日子5和8(见附加图S2和表S9)。γ干扰素水平高5天,但不是在8天,患者中分配给叫。患者中分配给叫,白介素10没有明显不同的5天,但更高的8天。C反应蛋白低叫组与对照组相比,在两天5和8。治疗组之间无显著差异被发现在血清中其他细胞因子的浓度。
讨论
在这个开放标签、多中心、随机、对照试验包括相对年轻(平均年龄57岁)患者住院确诊严重或关键covid-19,白介素6抑制剂的使用叫不能带来更好的临床结果评估的七个级别顺序量表为15天。15天的死亡率增加分配给叫。尽管死亡率15天并不是一个判断指标的试验,而是主要结果的一个组成部分,产生不利影响在这个端点安全表示担忧,因此数据监测委员会推荐的早期终止试验。相反,在两组中,死亡是由covid-19急性呼吸衰竭或多个器官功能障碍有关。此外,在29天叫对死亡率的影响不再显著。
我们的结果出乎意料的强力的抗炎活性叫在风湿性关节炎和CAR-T。细胞因子的快速增长通常伴随着炎症标记物的增加和covid-19患者临床恶化,这是让人想起CAR-T。6171819因此,它是合理的,阻断白介素6 covid-19患者可以减轻炎症反应,避免疾病的一些更可怕的后果。然而,临床观察和生物合理性往往不是证实了随机临床试验。20.212223
C反应蛋白水平的降低后叫管理建议抗炎效应。相反,增加血清白介素6水平观察到在我们的研究中被描述在风湿性关节炎和Castleman病叫使用。19叫是一个人性化的抗体结合白介素6受体抑制白介素6信号。在类风湿性关节炎,尽管增加白介素6水平,炎症标记物和临床症状改善。因此,增加血清白介素6可能代表一个抑制白介素6受体介导的间隙,继续疾病活动。24缺乏显著的变化在血清白介素2中,白介素4,和肿瘤坏死factor-α水平叫可能表明该接受治疗的病人的干预并没有干扰的核心事件SARS-CoV-2感染,而是仅限于白介素6的下游效应的调制。24
这些结果质疑抗炎方法治疗covid-19除了糖皮质激素,也在covid-19免疫调制的作用。地塞米松被发现与28天死亡率的减少covid-19患者需要补充氧气或机械通风。25没有其他抗炎剂在covid-19已被证明是有益的。单个anticytokine方法可能不会抑制炎症反应的广度covid-19,可能有一个有限的作用作为一个单一的代理。
与其他研究相比
Non-randomised研究表明,叫可能有一个角色在控制与covid-19相关细胞因子释放综合征。26272829日30.31日323334大多数观察性研究,尽管不是全部,建议叫对临床结果的一个好处。2630.31日33观察性研究的结果,然而,有限的由于高混淆的风险。相反,随机对照试验显示,没有叫上各自的主要结果。20.212223在研究来评估患者的安全性和有效性叫严重COVID-19肺炎(COVACTA), 452年招收hypoxaemic病人,叫没有影响临床结果在28天,与七个级别顺序量表评估。20.重症监护室和住院的长度,然而,降低患者中分配给叫。CORIMUNO试验包括131 hypoxaemic病人并没有显示在28天叫对临床结果的影响。21波士顿地区COVID-19联盟(BACC)湾叫试验随机242 hypoxaemic患者和没有报道时差在28天插管或死亡。22另一项研究中,共招收了126名hypoxaemic病人,在第14天报道对疾病的发展没有好处。23
识别人口可能会受益于叫目前不可能。我们没有发现的好处叫患者更明显的炎性表型和并发肺损伤,定义为至少增加了两个实验室标记和低氧血。观察性研究表明,叫相关的有益的影响在病程早期开始治疗。35363738例如,在STOP-covid审判35叫与死亡率下降一次只患者从出现症状到重症监护室住院等于或低于三天。相反,在所有随机试验评估叫,包括我们的审判,症状持续时间平均基线范围从8到12天。20.212223然而,在事后亚组分析中,我们发现没有证据表明(≤10天)早些时候赶早不赶晚(> 10天)开始叫修改治疗叫对临床结果的影响(见补充表S10)。
本研究的局限性
我们的基线数据平衡,除了呼吸支持和使用阿奇霉素。呼吸支持的程度,一个重要的预后标志物,是降低患者中分配给叫。事后分析的结果调整基线水平的呼吸支持是一致的与这些主要的分析,并在主节点上没有表现出显著的影响结果。虽然基线使用阿奇霉素是不太常见的患者中分配给叫,药物已经被证明是无效的患者住院covid-19。394041
我们的试验其他限制。首先,它是一个开放的标签审判。尽管评估的主要结果,7级顺序量表在15天,是客观的,决定执行气管插管和时机取决于运营商。其次,样本容量相对较小。从而影响周围的95%置信区间的主要结果是宽,兼容之间的优势比0.66(叫好处)和3.66(与叫伤害)。第三,7级的分布顺序量表在15天不兼容比例概率假设,需要重新分类的结果为一个二进制变量。这一发现导致了进一步减少统计能力检测治疗效果的主要结果。第四,我们没有记录的患者数量评估资格。第五,随机我们收集信息后伴随治疗广泛的类:抗病毒药物,糖皮质激素和抗生素。这些同样的患者服用co-interventions分配到两个治疗组15天。 However, we are unable to report on use of these drugs according to specific agents. In any case, except for corticosteroids, and possibly remdesivir (not available in Brazil), no antiviral or antibiotic has been shown to modify the clinical course of patients admitted to hospital with covid-19.394041
结论
在这个实验中包括患者住院严重或关键covid-19,叫+标准治疗的使用并不优于标准治疗在改善患者的临床状态15天,并可能增加死亡率。
已知关于这个主题是什么呢
2019年冠状病毒病(covid-19)、白介素6水平与疾病严重程度增加和死亡率
白介素6抑制剂叫可能减轻患者的炎症反应和改善临床结果严重或covid-19至关重要
然而,对临床结果的影响没有明确定义
这个研究增加了
患者严重或关键covid-19,叫+标准治疗并不优于标准治疗在改善临床状态15天,这可能增加死亡率
确认
补充文件中列出的合作者。这次审判是由执行委员会(见补充文件)。执行委员会保证数据的完整性和准确性和审判的忠诚协议。
脚注
贡献者:ABC, DLCF、摩根大通、PS, VCV构思研究,写了协议,招募病人,起草了手稿。纳,ABC, RGR FGZ OB, LCPA, RDL, AA, LKD,和公司治理文化发达的协议和批准的最终版本联盟covid-19巴西集团招募病人,参加临时讨论,回顾了手稿。CZO发达搬运工数据库并参加相关的所有数据收集问题。LPD和LMI执行统计分析。LECA、AFS和MCP协调探索性样本收集和将进行探索性分析,参与协议开发临时讨论和回顾了手稿。DLCF VCV, ABC,摩根大通,PS作为保证人,承担全部责任的工作,对数据的访问,决定发布控制。相应的作者证明了所有作者列出符合作者的标准,没有其他会议的标准被省略了。
资金:本试验由医院和研究机构参与联合covid-19巴西。进行了探索性实验分析和由百合花纹的实验室在圣保罗,巴西。皇家研究院Votorantim提供捐款购买叫在这项研究中。没有参与试验的设计,行为,分析或决定提交出版的手稿。
利益冲突:所有作者已经完成了国际统一的披露形式www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并宣布:支持从医院和研究机构参与联合covid-19巴西、百合花纹的实验室在圣保罗,巴西和西班牙Votorantim提交工作。JAGGP报告辉瑞的支持,詹森,赛诺菲安万特美国医疗、默沙东、阿斯特拉,阿斯特拉捷利康和Eurofarma。DLCF收到Abbvie赠款,阿斯利康,百时美施贵宝公司,勃林格殷格翰的发言,Celltrion, Daichii制药,葛兰素史克,詹森,武田,诺华,辉瑞公司新兴赛诺菲,Viracta, Onconova,贴水,阿斯特拉,MEDAC,罗氏,詹森,Abbvie,诺华,武田,安进,Libbs,辉瑞,百时美施贵宝公司,Celgene公司,Eurofarma。LKD收到百时美施贵宝公司的科研补助金,罗氏,勃林格殷格翰的发言。RDL收到拨款和百时美施贵宝公司的个人费用,辉瑞,勃林格殷格翰的发言,拜耳,安进和赠款,葛兰素史克,美敦力公司,赛诺菲-安万特外提交的工作。OB收到阿斯利康赠款、拜耳、辉瑞、诺华、安进,勃林格殷格翰的发言,Servier。DJBM报告来自诺华的支持。非洲国民大会报告收到来自辉瑞公司的资助。AA报告收到赛诺菲-巴斯德赠款、拜耳和人口健康研究所和个人费用从拜耳,勃林格殷格翰的发言,诺和诺德公司和礼来公司。ABC报道从Bactiguard赠款,Ionis制药,巴西卫生部(PROADI-SUS),巴西科技部,拜耳,辉瑞公司Hillrom, Fisher & Paykel,巴克斯特。 PS received grants from Roche, BioCryst, Amgen, Merck, Eurofarma, Novartis, Abbvie, Janssen, Alexion-Advisory, Novartis, Abbvie, Janssen, and Alexion.
伦理批准:这个试验是巴西国家研究委员会批准的道德和伦理委员会在所有参与网站。
数据共享:鉴定参与者数据和变量字典将提供给临床研究人员出版三个月后在viviane.veiga@bp.org.br请求到相应的作者。联合covid-19巴西执行委员会将监督并决定使用研究数据在接收一个合理的请求。执行委员会审查和评论任何草案手稿出版前。
第一作者(VCV)申明手稿是一个诚实的,准确的,和透明的研究报告;,没有省略研究的重要方面;按计划,任何差异的研究(如果相关,注册)解释说。
传播参与者和相关病人和公共社区:没有计划,传播研究研究参与者的结果。研究结果将通过新闻发布会上,与公众分享会议演示和社交媒体https://www.bp.org.br。
出处和同行评审:不是委托;外部同行评议。
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