苯二氮卓类与阿片类药物的安全性非常严重呼吸道疾病:国家的前瞻性研究
BMJ2014年;348年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.g445(2014年1月30日发布)引用这个:BMJ2014;348:g445
- 1呼吸内科临床科学部门,分工和变态反应学,隆德大学,se - 221 00隆德,瑞典
- 2医学系,Blekinge医院,se - 37185 Karlskrona,瑞典
- 3乌普萨拉临床研究中心,乌普萨拉大学医院,se - 752 37乌普萨拉,瑞典
- 4医学肿瘤学部门,医学系,杜克大学医学中心,达勒姆,美国
- 5纪律、缓和和支持性服务、弗林德斯大学、澳大利亚的阿德莱德sa - 5041
- 函授:米埃克斯特龙,医学系的Blekinge医院,se - 37185, Karlskrona,瑞典pmekstrom在}{gmail.com
- 接受2014年1月17日
文摘
客观的苯二氮卓类与阿片类药物的安全性评估患者非常严重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
设计基于人口连续纵向队列研究。
设置中心在瑞典开长期氧疗法。
病人2249名患者开始长期氧治疗慢性阻塞性肺病在瑞典从2005年到2009年在全国Swedevox登记。
主要结果测量苯二氮卓类与阿片类药物影响住院率和死亡率,调整年龄、性别、动脉血液气体,身体质量指数(BMI)、性能状况,先前的招生,并存病,并发药物。
结果1681例(76%)患者住院,和1129年(50%)死于观察。没有病人失访。苯二氮卓类与阿片类药物没有增加录取:风险比为0.98(95%置信区间,0.87至1.10)和0.98(0.86 - 1.10),分别。苯二氮卓类与死亡率增加有关(1.21,1.05,1.39),剂量反应的趋势。阿片类药物也有剂量反应关系死亡率:低剂量阿片类药物(≤30毫克每天口服吗啡等价物)没有增加死亡率(1.03,0.84,1.26)与高剂量阿片类药物(1.21,1.02,1.44)。并发的苯二氮卓类与阿片类药物在低剂量没有增加招生(0.86,0.53,1.42)或死亡率(1.25,0.78,1.99)。协会不修改被天真的药物或血碳酸过多症。
结论低剂量阿片类药物不增加招生或死亡在COPD患者和减少严重呼吸道疾病症状应该是安全的。
介绍
呼吸困难的主要原因是受损的活动和生活质量,影响多达五分之一的人年龄在65岁以上的老人。12慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸困难的主要原因,发病率和死亡率。在世界范围内,慢性阻塞性肺病,有超过3亿人,其中许多人呼吸困难,影响他们的日常生活了许多年。23在慢性阻塞性肺病呼吸困难预测死亡率,一个更强大的比肺功能损害的程度。4呼吸困难的负担增加,随着年龄增长和呼吸道疾病的严重程度;98%的结束阶段呼吸道疾病患者呼吸困难的经验,坚持在休息或最小的努力,尽管最佳治疗原发疾病(慢性难治性呼吸困难)。5严重慢性阻塞性肺病患者比晚期肺癌患者气喘吁吁,上气不接下气的时间更长。6
随机试验表明,口服缓释吗啡可以减轻慢性难治性呼吸困难。78苯二氮卓类减少呼吸困难还不清楚,是否和他们的安全设置是未知的。9苯二氮卓类也用于治疗焦虑和阿片类药物治疗疼痛,条件非常普遍的严重的慢性阻塞性肺病患者。10
临床医生的担忧是苯二氮卓类与阿片类药物单独或组合可能导致的不良事件,包括呼吸道抑郁,混乱,瀑布,甚至过早死亡患者的呼吸道妥协。虚弱的患者的风险可能会更高,特别是如果他们以前没有对其中一种或两种药物,患有严重的慢性阻塞性肺病和血碳酸过多症。这些问题都被临床医生处方这些药物的障碍和可能导致不到呼吸困难的优化管理。1112
安全数据严重的慢性阻塞性肺病患者苯二氮卓类与阿片类药物是有限的。汇集分析的前瞻性试验包括178例难治性呼吸困难,49%的人有慢性阻塞性肺病,没有发现严重不良事件或住院的人数与低剂量的阿片类药物治疗有关。13研究低剂量苯二氮卓类和低剂量阿片类药物在COPD患者发现没有一个呼吸的萧条。91415然而,这些研究大多是短期的小试验,包括数量有限的选择密切随访患者。914从临床实践缺乏安全数据。1314估计这意味着增加最小风险低剂量治疗将信息在一个假定的高危人群。
因此我们估计的影响苯二氮卓类与阿片类药物对入院的风险和死亡患者COPD呼吸衰竭所致。
方法
这是一个全国范围的连续前瞻性队列研究纵向随访的患者开始长期氧治疗慢性阻塞性肺病诊断的医生和注册2005年10月1日至2009年6月30日在全国Swedevox登记。Swedevox寄存器覆盖大约85%的患者在瑞典开始长期氧治疗慢性阻塞性肺病。16增加诊断的特异性,我们只包括45岁以上的患者。排除标准被诊断为肺癌的氧疗法(基线)。之前的研究中,使用这个数据库和研究设计的细节已经在其他地方发表。17
我们获得的数据在发病率和住院之前四年基线从国家病人注册住院和门诊服务,涵盖99%以上的所有招生研究期间,大约80%的医院建立门诊医疗自2001年以来,瑞典。18共病诊断的定义已经出版。17
数据分发处方在门诊医疗在2005年7月1日从瑞典获得处方药物注册。19根据解剖学治疗药物讲化学分类系统(ATC编码)20.抗抑郁药(N06A),苯二氮卓类(N05BA)、弱阿片类药物(N02AA59 N02AX02)、强阿片类药物(N02A弱除外),和安眠药(N05C),如前所述。17从瑞典获得重要地位是死因登记。
统计分析
数据描述与基本的描述性统计。药物暴露被定义为至少一个处方在91天前的基线。暴露在随访表患者分为未曝光和暴露在基线。暴露在基线状态是一个很好的代表随后在随访期间使用。暴露于苯二氮卓类与阿片类药物编码分布(治疗v摘要),不断为基准剂量,分为低和高剂量治疗。基线剂量计算作为平均分配定义每日剂量每天前91天期间基线。20.低剂量治疗被定义为≤0.3定义的每日剂量/天(≤30毫克口服吗啡等价物/天),20.因为这是基于当前证据的剂量范围阿片类药物治疗慢性难治性慢性阻塞性肺病呼吸困难。1421相同的切断用于苯二氮卓类,因为它与中等剂量暴露。
苯二氮卓类(包括1625分发处方)去甲羟基安定(74%)、安定(17%),和阿普唑仑(8%)。安眠药主要是zopiclone(46%)、丙酰马嗪(22%)、唑吡坦(18%),和flunitrazepam (7%)。阿片类药物(包括1417处方)弱阿片类药物曲马多(31%的阿片类药物),可待因(19%)和右旋丙氧芬(15%),和强阿片类药物羟考酮(15%)、(11%)、吗啡、芬太尼(5%)。没有记录nebulised阿片类药物的处方。在基线,275名(12%)患者只弱阿片类药物使用,189只(8%)使用强阿片类药物,45(2%)同时使用。预定义的分析包括总阿片类药物剂量吗啡等价物,既弱和强阿片类药物可以与剂量相关的不良事件相关的严重疾病。弱和强阿片类药物也被合并成一个单一的阿片类药物类别小组改善精度分析类似的估计。
潜在的混杂因素的分析评估基线包括年龄、性别、动脉血气(PaO张力的氧气2)和二氧化碳(帕科2)患者呼吸空气,在一秒用力呼气量(FEV1)、吸烟状态、身体质量指数(BMI)、性能状态,22Charlson发病率指数、焦虑/抑郁、糖尿病、心血管诊断的数量(脑血管病、心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、外周动脉疾病,肺栓塞,或其他心血管疾病),骨质疏松症,肾功能衰竭,入院前,治疗与抗抑郁药、安眠药,长期氧疗法是否开始在医院,和招生的数量在四年前基线。缺失的元素是PaO估算2空气(n = 289),帕科2空气(n = 301)、体重指数(n = 701)、和那些性能状态(n = 199)、详细。17我们选择不被包括在最终的模型使用个人知识和向后逐步回归方法,保持互动和预测0.05≤P值< 0.15,如果他们清除扭曲模型的鲁棒性。
药物影响入院率表示为subdistribution风险比率和估计使用Fine-Gray回归,占死亡的竞争风险。23招生的分析,时间观察来自长期氧疗法的第一天在社区直到首先进入医院的原因,日期和审查在撤军长期氧疗法,死亡,或学习结束(2009年12月31日)。最后的录取模式调整的性能状态,之前的招生数量,数量的心血管诊断、糖尿病、骨质疏松症,并与口服糖皮质激素治疗。
对死亡率被表示为风险比率,用Cox回归估计。死亡率,观察时间的开始日期是长期氧疗法因各种原因而死亡的日期之前,审查在撤军长期氧疗法或2009年12月31日。最后的死亡率模型调整年龄、性别、PaO2空气,帕科2空气性能状态,BMI,贫血,心血管诊断,肾功能衰竭,口服糖皮质激素。
安眠药没有预测进入医院或死亡率或影响估计苯二氮卓类与阿片类药物。发现类似当我们排除病人服用安眠药。
我们评估交互,包括交互项完全调整模型、间苯二氮卓类与阿片类药物的效果和并发与这两种药物治疗,血碳酸过多症(帕科的存在2空气> 6.5 kPa),这些药物被天真的(没有暴露在前年基线),有共病焦虑/抑郁(ICD-9(国际疾病分类,第九次修订)代码:296,298,300,311;icd - 10(10日修订):+ 30,F48)和共病损伤(主要是骨折)(ICD-9: 800829830, 999;S02, icd -: M84 S12, S22 S32, S42、S52, S62、S72、S82、S92, T02, T10、病人)。我们分析了药物之间的相互作用和共病焦虑/抑郁和伤害探索可能的混杂苯二氮卓类与阿片类药物的潜在迹象。我们也评估子集的阿片类药物对阿片类不利天真损伤患者,谁更有可能接受阿片类药物,因为类似的指示(疼痛)和不良事件的风险会增加,因为潜在的伤害和天真的阿片类药物。
我们计算95%置信区间估计。比例风险在回归模型的假设是保证双对数图和协变量随时间变化的。统计分析与占据版本12.1 (StataCorp LP;美国大学站,TX)。
结果
我们包括2249名患者(1410年,59%的女性)。如表1所示⇓,苯二氮卓类所使用的535个(24%)病人和阿片类药物在509年(23%)和200年(9%)服用这两种药物在基线。
相比,病人服用苯二氮卓类或阿片类药物更容易被女人和功能状况较低,较高的帕科2室内空气,更前招生医院口服糖皮质激素,骨质疏松症,伤害,和抑郁/焦虑。
暴露于苯二氮卓类与阿片类药物后续高患者基线风险(表2⇓);暴露时间的中位数百分比在随访中100%为苯二氮卓类(四分位范围88 - 100)和100%(60 - 100)阿片类药物。患者未曝光在基准利率较低的暴露时间后续随访(表2)。⇓
进入医院
长期氧疗法是在承认641名患者(29%),其中606人出院后平均3天(四分位范围1 - 7);35(2%)死于医院,被排除在分析之外。包括2214名患者中,1681(76%)承认在76年平均(26 - 222)天的随访。死亡不承认发生在182名患者(8%)。
苯二氮平类药物或治疗阿片类药物不是与招生率增加有关;subdistribution危险比率为0.98(95%置信区间0.87 - 1.10)和0.98(0.86 - 1.10),分别。没有剂量反应关系(表3⇓)。高剂量治疗(> 0.3定义的每日剂量/天)不增加住院率为苯二氮卓类(subdistribution风险比0.90,0.76 - 1.06)或阿片类药物(1.01,0.86,1.18)。图显示了调整入院的风险⇓。
调整风险比率为95%的置信区间。利率的住院率调整的性能状态,之前的招生数量,数量的心血管诊断、糖尿病、骨质疏松症,并与口服糖皮质激素治疗。死亡率调整年龄、性别、PaO2空气,帕科2空气性能状态,BMI,贫血,心血管诊断,肾功能衰竭,口服糖皮质激素。DDD =定义的日剂量
并发与苯二氮卓类与阿片类药物治疗是降低入学,交互(subdistribution风险比为0.67,95%置信区间0.51 - 0.87;P = 0.003)。然而,这种交互的影响主要是由世卫组织性能状态。与并发相关的风险治疗非标准显示上升趋势状态1和2但减少风险状态3和4,表明录取的比率减少了护理的程度给固定的病人,谁更有可能使用苯二氮卓类与阿片类药物。这种交互,因此,可能不会反映临床显著的协同作用。
没有药物影响和血碳酸过多症的存在之间的相互作用(苯二氮卓类P = 0.26;阿片类药物P = 0.14),天真的这些药物(苯二氮卓类P = 0.15;阿片类药物P = 0.19),或有共病焦虑/抑郁(苯二氮卓类P = 0.52)或损伤(阿片类药物P = 0.58)。
死亡率
在一个平均1.1年的随访,(四分位范围0.6 - -2.0年),138名(6%)患者退出长期氧疗法主要是因为改善氧合,和1129年(50%)患者死亡。
图显示了调整死亡率估计。⇑苯二氮卓类与调整死亡率增加有关(危害比为1.21,95%可信区间1.05到1.39)。有一个更高的苯二氮卓类药物剂量和剂量关系的趋势增加死亡率(1.01,1.00,1.03;P = 0.082)为每个增加剂量的0.1中定义的每日剂量/天。
阿片类药物显示出与死亡率的增加线性剂量反应协会(危害比为1.01,95%置信区间1.00 - 1.03;P = 0.038)为每个剂量递增0.1定义的每日剂量/天。低剂量阿片类药物(≤30毫克口服吗啡等价物/天)没有增加死亡率(1.03,0.84,1.26)(表3⇑)。在阿片天真的共病伤患者(n = 175),阿片类药物治疗不增加死亡率(0.93,0.43,2.02)。
在风险调整的详细分析每个并发苯二氮卓类药物、阿片类药物的剂量水平,高剂量治疗与死亡率的增加有关,而低剂量治疗不增加死亡的风险(表4所示⇓)。
没有证据表明苯二氮卓类与阿片类药物的效果修改并发使用(P = 0.400),血碳酸过多症的存在(苯二氮卓类P = 0.26;阿片类药物P = 0.15),天真的这些药物(苯二氮卓类P = 0.22;阿片类药物P = 0.25),共病焦虑/抑郁(苯二氮卓类P = 0.34)或以前的伤害(阿片类药物P = 0.53)。
敏感性分析
占任何潜在疾病的严重程度和可能的误分类药物接触,因为在医院的时间24我们调整了模型(季度)的时间在医院在91天前基线。因此,药物效果估计类似患者接触的机会。主要分析的估计是一致的。苯二氮卓类和阿片类药物增加配有关。阿片类药物在低剂量增加死亡的风险不相关(危害比为1.00,95%可信区间0.81到1.22),如附件所示。
讨论
主要研究结果
在这个国家的前瞻性研究,用低剂量阿片类药物治疗与风险增加无关COPD患者入院或死亡的人依赖氧气,无论病人是天真的阿片类药物,同时使用苯二氮卓类,或血碳酸过多症。苯二氮平类药物治疗也不影响录取的速度但适度增加死亡率。虽然这种联系不能被解释为因果关系,协会仍然在我们已知或可能的混杂因素调整的。
与其他研究相比
我们的研究结果很重要,因为进化数据支持低剂量阿片类药物的作用在治疗呼吸困难,耐火材料治疗关注的原因。目前的人口基础数据表明,当规定较低剂量阿片类药物是安全的。临床关注低剂量阿片类药物和呼吸抑郁症之间的联系是不支持,因为我们没有发现增加招生医院或死亡率连续在这个队列。苯二氮卓类,耐火呼吸困难的不清楚在管理中的作用,安全性是不太清楚,在这项研究中所示。
低剂量阿片类药物之间缺乏联系,招生和死亡的风险增加与有限的之前的数据是一致的。782125汇集分析的随机对照试验,包括178名患者没有严重不良事件报告,并没有发现病例报告发表的呼吸抑郁,承认,或死亡归因于普通低剂量阿片类药物在慢性阻塞性肺病患者。13四个研究之一,血液气体分析发现临床PaO非重大的变化2和帕2但没有肺换气不足的事件与低剂量阿片类药物。7在姑息治疗的研究没有发现阿片类药物和利率的增加呼吸道抑郁症之间的联系25或死亡。26在大型荟萃分析术后肠外阿片类药物的患者,在他的最高利率毒性可能看到,10毫克肌肉注射吗啡后的肺换气不足0.6%,与安慰剂相似。27
同样,低剂量苯二氮卓类没有相关的严重不良事件或受损的血液气体在随机对照试验。928在观察性研究中,苯二氮卓类与入院的风险增加有关,因为瀑布29日和发展中更频繁和严重的肺炎。30.在目前的研究中,服用苯二氮卓类与阿片类药物是不太可能去住院。这可能反映了并发重症患者治疗更为普遍,谁可能收到医疗干预措施如推进保健计划和导纳疗养院,这可能减少后续招生的需要送往医院。观测数据对苯二氮卓类和死亡率在普通人群中是相互矛盾的。31日苯二氮卓类与死亡率增加有关人们承认疗养院。32我们发现并发处理与苯二氮卓类和高剂量阿片类药物与死亡率增加可能是一个真正的不利影响或反映出更严重的潜在疾病,需要更高的剂量来缓解症状。协会坚持多元回归分析和未修改的诊断焦虑/抑郁或受伤。剂量水平分析建议增加并发治疗相关死亡率高剂量苯二氮或阿片类药物治疗,并发低剂量治疗阿片类药物可能是安全的(表4)。⇑
这个研究增加了
本研究在几个重要的方面扩展了以前的观测。评估药物不良影响的相关高危人群在临床实践中它支持,首先,低剂量阿片类药物不增加进入医院或死亡的风险,并且可能是安全的治疗有症状的患者即使在严重的慢性阻塞性肺病和结束阶段。它还表明,苯二氮卓类和高剂量阿片类药物与适度增加死亡的风险,特别是当同时使用。真正的因果影响的可能性,然而,需要通过前瞻性观察性和随机试验进行验证。
这项研究的优势和局限性
当前研究的主要力量是它包含一个基于人口众多连续群老重症呼吸衰竭引起的慢性阻塞性肺病患者,其中许多血碳酸过多症。瑞典有一个集成的公开资助卫生系统提供独立照顾病人的健康保险和财务状况。没有病人失访。调整了混杂因素主要分析,包括疾病和伴随的药物治疗,和发现可能有很好的适用性当前临床实践在世界上类似的设置。
一个限制是,我们不能排除残余混杂在无边无际的协变量和苯二氮卓类与阿片类药物的适应症,因为缺乏随机。33然而,这种偏见会倾向于高估不良事件的风险。我们处理混杂的指示通过限制非常严重的氧相关的慢性阻塞性肺病患者的分析,通过调整标记潜在疾病的严重性,共病,伴随的药物治疗。另一个可能的限制是,处方可能不是相当于使用药物。基线的接触,然而,是一个很好的代理期间吸毒的后续跟踪。大多数暴露患者常规处方,它支持的假设他们真的把药物。偏见的一个潜在来源是苯二氮卓类与阿片类药物可能是优先给患者使用,容忍他们在研究开始之前,这可能低估了有害影响。事实上,药物效果相似患者以前天真的这些药物和患者接触,然而,让这变的不太可能。明显的高剂量苯二氮卓类与阿片类药物的危害可能高估了,因为增加处方和需要更高剂量的病人他们的生活限制疾病的晚期阶段。
结论和临床意义
产生的证据表明,有一群严重的慢性阻塞性肺病患者似乎容忍常规低剂量阿片类药物的方式可能会带来净利益症状。后续给病人和医疗保健的水平可能会影响结果,和我们的发现应该解释临床联系上下文中的当前水平。
对临床医生来说,本研究进一步支持安全的常规低剂量全身阿片类药物降低重症患者呼吸呼吸困难的妥协和hypercapnia-patients缓解症状有一个巨大的必要性。1510需要更高的阿片类药物剂量控制症状应该平衡可能增加不良事件的风险。我们的研究支持这个建议,苯二氮卓类不应该第一行治疗呼吸衰竭患者的呼吸困难,考虑到不清楚净临床获益的证据。9苯二氮卓类与阿片类药物可以安全地在低剂量组合。所有治疗承担足够的随访患者的临床状况和症状,包括适当的预防和治疗阿片类药物相关的便秘等预期效果。814慢性呼吸困难的方法是没有不同于阿片类药物治疗疼痛。14缓释吗啡应考虑作为一线治疗,应该开始在低剂量定期和滴定向上在几天或几周内,平衡有利和不利影响。1434滴定30毫克每日吗啡可能安全地改善呼吸困难在超过60%的患者中,平均减少了35%的强度从人自身的基线呼吸困难。21
总之,苯二氮卓类和高剂量阿片类药物与调整死亡率增加有关,而低剂量阿片类药物并不与住院或死亡的风险增加有关呼吸衰竭与慢性阻塞性肺病患者。
已知关于这个主题是什么呢
慢性呼吸困难是常见的严重呼吸道疾病患者和阿片类药物可以缓解;苯二氮平类药物通常用于治疗焦虑,这在COPD患者中很常见
有人担心这些药物,单独或组合,可引起呼吸衰竭入院治疗,早期死亡
从临床实践中苯二氮卓类与阿片类药物安全数据严重的慢性阻塞性肺病的人缺乏
这个研究增加了
阿片类药物在低剂量口服吗啡(≤30毫克当量/天)不增加住院或死亡的患者接受长期氧治疗慢性阻塞性肺病,而苯二氮卓类与阿片类药物大剂量可能增加死亡率
低剂量阿片类药物可能是安全的减少有严重呼吸道疾病的症状
笔记
引用这个:BMJ2014;348:g445
脚注
我们感谢Kerstin斯特罗姆,Swedevox寄存器的创始人,所有的医生和护士照顾病人。
贡献者:MPE和AB-H获得数据。迈普分析和解释数据和担保人。所有作者本文起草,修订了重要的知识内容,批准了最终版本。
资金:本研究由瑞典研究理事会Blekinge和心肺的基础。
利益冲突:所有作者已经完成了国际统一的披露形式www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并宣布:不支持任何提交的组织工作;没有金融关系可能有兴趣的任何组织提交的工作前三年;似乎没有其他关系或活动可能影响提交的工作. .
伦理批准:这项研究是隆德大学研究伦理委员会批准(157/2007和350/2008),瑞典全国卫生与福利委员会,和数据检验。所有患者把他们的知情同意参加。
透明度声明:迈普肯定手稿是一个诚实的,准确的,和透明的研究报告;,没有省略研究的重要方面;按计划,任何差异的研究已经解释道。
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