苯二氮卓类药物和阿片类药物在非常严重呼吸系统疾病中的安全性:国家前瞻性研究
BMJ.2014年;348doi:https://doi.org/10.1136/bmj.g445（2014年1月30日发布）引用这一点：BMJ.2014; 348: g445
- 1隆德大学呼吸医学和过敏症科临床科学系，瑞典隆德se - 22100
- 2瑞典卡尔斯克罗纳SE-37185布莱金医院医学部
- 3.乌普萨拉大学医院乌普萨拉临床研究中心，瑞典乌普萨拉SE-752 37
- 4.医学肿瘤科医学系，Duke University Center，达勒姆，美国
- 5.临时，姑息和支持服务，弗林德斯大学，SA-5041阿德莱德，澳大利亚
- 对应于：MEkström，医学系，Blekinge医院，SE-37185，Karlskrona，瑞典pmekstrom在}{gmail.com
- 公认2014年1月17日
摘要
客观的评价苯二氮卓和阿片类药物在非常严重的慢性阻塞性肺病（COPD）中的安全性。
设计基于人口的纵向连续队列研究。
环境在瑞典规定长期氧疗法的中心。
耐心瑞典国家Swedevox Register在2005年至2009年期间有2249名患者开始长期COPD氧疗。
主要观察指标苯二氮卓类药物和阿片类药物对入院率和死亡率的影响，经年龄、性别、动脉血气、体重指数(BMI)、表现状态、既往入院、合并症和合并用药调整。
结果1681（76％）患者入院，1129（50％）在观察中死亡。没有病人失去了随访。苯二氮卓和阿片类药物与增加的入学和危害比例0.98（95％置信区间，0.87〜1.10）和0.98（0.86至1.10）的进入相关。苯二氮藻与剂量反应趋势的死亡率增加（1.21,1.05至1.39）相关。阿片类药物还具有与死亡率的剂量反应关系：低剂量阿片类药物（≤30mg口服吗啡当量）与较高剂量的阿片类药物（1.21,1.02至1.44）相比，死亡率增加（1.03,0.84至1.26）无关。较低剂量的并发苯二氮卓和阿片类药物与增加的入院（0.86,0.53至1.42）或死亡率（1.25,0.78至1.99）无关。通过对药物或高曲线进行幼稚来修改相关联的关联。
结论低剂量阿片类药物与COPD患者的额外录取或死亡增加无关，并且可能是严重呼吸道疾病的症状减少的安全性。
介绍
呼吸困难是影响活动和生活质量的主要原因，影响65岁以上人群的比例高达五分之一。12慢性阻塞性肺病（COPD）是令人闷闷不便的主要原因，发病率和死亡率。世界各地，超过3亿人已经COPD，其中许多人有很多年度影响他们的日常生活。23.呼吸困难预测COPD的死亡率，比肺功能的损伤更强程度。4.呼吸困难的负担随着年龄的增长和呼吸系统疾病的严重程度而增加;98%的终末期呼吸系统疾病患者出现呼吸困难，尽管对潜在疾病(慢性难治性呼吸困难)进行了最佳治疗，但呼吸困难在休息或最小程度的用力下持续存在。5.严重COPD的患者比肺癌晚期患者更令人闷热，并且在更长的时间内呼吸呼吸。6.
随机试验表明，口服吗啡缓释剂可以缓解慢性难治性呼吸困难。7.8.苯并二氮虫蛋石是否降低呼吸困难，并不清楚，他们在这个环境中的安全是未知的。9.苯二氮藻还用于治疗焦虑和阿片类药物来治疗疼痛，严重COPD患者高度普遍的病症。10
临床医生的担忧是单独或组合的苯二氮卓和阿片类药物可能导致不良事件，包括呼吸妥协患者的呼吸抑郁，混乱，跌倒，甚至过早死亡。脆弱患者可能更高，特别是如果他们以前没有用任何一种或两种药物治疗，以及严重的COPD和Hypercapnia的人。临床医生引用了这些担忧，作为规定这些药物的障碍，可能导致令人困难的呼吸困难的最佳管理。1112
苯二氮卓类药物和阿片类药物在重症COPD患者中的安全性数据有限。一项包括178例难治性呼吸困难患者(其中49%患有COPD)的前瞻性试验的汇总分析发现，低剂量阿片类药物治疗未出现严重不良事件或住院。13低剂量苯二氮卓类药物和低剂量阿片类药物在COPD患者中的研究未发现单例呼吸抑制。9.1415然而，这些研究大多是短期试验，其中包括有限数量的选择患者，紧密随访。9.14缺乏来自临床实践的安全数据。1314在假定的高危人群中，暗示低剂量治疗的风险最小增加的估计将是有用的。
因此，我们评估了苯二氮卓类药物和阿片类药物对COPD呼吸衰竭患者住院和死亡风险的影响。
方法
这是一项全国性前瞻性连续队列研究，对2005年10月1日至2009年6月30日在全国Swedevox Register登记的医生诊断的开始长期COPD氧疗的患者进行纵向随访。Swedevox Register覆盖了瑞典开始长期COPD氧疗的大约85%的患者。16为了提高诊断的特异性，我们只纳入45岁或以上的患者。排除标准为氧疗开始时诊断为肺癌(基线)。之前使用该数据库的一项研究和研究设计的细节已在其他地方发表。17
我们从全国住院和门诊患者登记中获得基线前4年的共病和住院数据，该数据涵盖了研究期间99%以上的住院患者和自2001年以来瑞典所有医院门诊患者的约80%。18共病诊断的定义已在其他地方发表。17
2005年7月1日以后门诊治疗期间所有配药的数据来自瑞典处方药物登记册。19药物根据解剖治疗化学分类系统（ATC代码）分类。20.如抗抑郁药(N06A)、苯二氮卓类药物(N05BA)、弱阿片类药物(N02AA59, N02AX02)、强阿片类药物(N02A除弱)、安眠药(N05C)等，如前所述。17从死亡登记册的瑞典原因获得了重要地位。
统计分析
使用基本描述性统计来描述数据。药物暴露在基线前91天内定义为至少一个分配的处方。随访期间的暴露是针对分类为未曝光并在基线暴露的患者的患者制表。基线的曝光状态是随后在随访期间使用的良好代理。对苯并二氮杂卓和阿片类药物进行双重（治疗）V.未治疗)，连续作为基线剂量，并分为低剂量和高剂量治疗。基线剂量按基线前91天期间世卫组织规定的每天平均分配剂量计算。20.低剂量治疗定义为≤0.3定义日剂量/天(≤30 mg口服吗啡当量/天)，20.因为这是目前基于证据的阿片类药物治疗COPD慢性难治性呼吸困难的剂量范围。1421对于苯并二氮杂锌，使用相同的切断，因为它对应于暴露中的中值剂量。
苯二氮卓类(1625张处方)包括恶西泮(74%)、地西泮(17%)和阿普唑仑(8%)。安眠药物以佐匹克隆(46%)、丙嗪(22%)、唑吡坦(18%)、氟硝西泮(7%)为主。阿片类药物(1417张处方)包括弱阿片类药物曲马多(占所有阿片类药物的31%)、可待因(19%)和右丙氧苯(15%)，强阿片类药物羟考酮(15%)、吗啡(11%)和芬太尼(5%)。没有关于朦胧类阿片类药物处方的记录。在基线时，275名(12%)患者仅使用弱阿片类药物，189名(8%)仅使用强阿片类药物，45名(2%)同时使用两种药物。该分析预先包括吗啡当量阿片类药物的总剂量，因为在严重疾病中，弱阿片类和强阿片类药物都可能与剂量依赖性不良事件相关。弱阿片类和强阿片类也被合并到一个单一的阿片类类别中，以提高精度，因为亚组分析得出了类似的估计。
在基线的分析中评估的潜在混血器包括年龄，性别，动脉血气张力氧气（Pao2)和二氧化碳(PaCO2)，一秒用力呼气量(FEV)1），吸烟状态，体重指数（BMI），谁的性能状况，22Charlson共病指数、焦虑/抑郁、糖尿病、心血管诊断人数(脑血管疾病、心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、外周动脉疾病、肺栓塞或其他循环系统疾病)、骨质疏松症、肾衰竭、既往住院人数、抗抑郁药、安眠药的治疗，是否在医院开始长期氧疗，以及基线前4年内的入院人数。对PaO的缺失元素进行归咎2空气（n = 289），paco2空气（n = 301），bmi（n = 701），以及谁的性能状态（n = 199），如其他地方详述。17我们使用个人知识和后退的逐步回归方法选择要纳入最终模型的协变量，保持交互作用和0.05≤P值<0.15的预测变量，如果它们的去除扭曲了模型的稳健性。
药物对住院率的影响以亚分布危险比表示，并使用细灰色回归估计，该回归解释了竞争死亡风险。23为了分析录取，观察中的时间是来自社区长期氧治疗的第一天，直到首次入院的日期为所有原因，撤退长期氧疗，死亡或研究结束的审查（2009年12月31日）。根据世界卫生组织的绩效状况，先前录取数，心血管诊断数量，糖尿病数量，糖尿病数量和口服糖皮质激素治疗进行调整最终的入学模型。
具有死亡率的关联被表达为危险比并估计COX回归。对于死亡率，观察时间是从长期氧治疗的开始日期，直到所有原因的死亡日期，撤退长期氧治疗或2009年12月31日的审查。最终的死亡率模型调整为年龄，性别，p2Air，Paco2空气，世卫组织性能地位，BMI，贫血，心血管诊断数，肾功能衰竭和口服糖皮质激素。
安眠药不能预测住院或死亡率，也不能影响苯二氮卓类药物和阿片类药物的估计值。当我们排除服用安眠药的病人时，结果是相似的。
我们评估了苯二氮卓类药物和阿片类药物与两种药物同时治疗之间的相互作用，以及高碳酸血症(PaCO)的存在，通过在完全调整的模型中包括相互作用项2空气> 6.5 kPa），对这些药物来说是天真的（在基线前的一年内没有暴露），具有共同焦虑/抑郁（ICD-9（国际疾病的国际分类，第九版）代码：296,298,300,311; ICD-10（第10版）：F30，F48）和合并损伤（主要骨折）（ICD-9：800,829,830,999; ICD-10：M84，S02，S12，S22，S32，S42，S52，S62，S72，S82，S92，T02，T10，T12）。我们分析了药物与可染种焦虑/抑郁和伤害之间的相互作用，以探讨苯二氮卓类药物和阿片类药物的潜在适应症可能的混淆。我们还评估了在伤害的阿片类野生患者患者的患者中可能的不良阿片类药物，他们更有可能由于具有类似的指示（疼痛）并且由于潜在的损伤而增加不良事件的风险，并且对阿片类药物幼稚。
我们计算了所有估算的95％置信区间。用记录小块图和时变协变量确保了回归模型中比例危害的假设。统计分析与Stata版本12.1（Statacorp LP;大学站，TX，USA）进行。
结果
我们包括2249名患者（1410,59％的妇女）。如表1所示⇓，苯并二氮卓在535（24％）患者和阿片类药物中使用509（23％），200（9％）在基线下服用两种药物。
与非用户相比，服用苯二氮卓类或阿片类药物的患者更有可能是女性，具有较低的功能状态，更高的PACO2对房间空气、更多既往住院、口服糖皮质激素、骨质疏松、受伤和抑郁/焦虑的影响。
在基线暴露的患者中，在随访中暴露于苯二氮卓和阿片类药物（表2⇓）;在随访期间，苯二氮卓类药物暴露时间的中位数百分比为100%(四分位数区间为88-100)，阿片类药物暴露时间的中位数百分比为100%(60-100)。基线未暴露的患者在后续随访中暴露时间较短(表2)。⇓
进入医院
641例患者(29%)在入院期间开始长期氧疗，其中606例在中位3天(四分位数范围1-7天)后出院;35人(2%)死于医院，被排除在分析之外。在2214例患者中，1681例(76%)在中位76(26-222)天随访后入院。182例患者无住院死亡(8%)。
苯二氮卓类或阿片类药物治疗与入院率增加无关;亚分布危险比分别为0.98(95%可信区间0.87 ~ 1.10)和0.98(0.86 ~ 1.10)。没有剂量-反应关系(表3)⇓）.高剂量治疗(>0.3定义日剂量/日)并未增加苯二氮卓类药物(亚分布危险比0.90,0.76至1.06)或阿片类药物(1.01,0.86至1.18)的入院率。图中显示了调整后的入学风险⇓。
95%置信区间的调整风险比。根据世卫组织工作状况、以前的住院人数、心血管诊断人数、糖尿病、骨质疏松症和口服糖皮质激素治疗调整住院率。根据年龄，性别，PaO调整死亡率2Air，Paco2空气，世卫组织性能地位，BMI，贫血，心血管诊断数，肾功能衰竭和口服糖皮质激素。DDD =定义的每日剂量
用苯二氮氧基化动物和阿片类药物的同时处理与较低的入院率，相互作用（分区危险比0.67,95％置信区间0.51至0.87; p = 0.003）相关。然而，这种互动主要受到世卫组织性能地位的影响。与并发治疗相关的风险显示了世界卫生组织1和2的非重大上升趋势，但是对于世卫组织3和4的人来说，这表明备受治疗患者的护理程度降低了入院的率降低了，他们更多可能使用苯并二氮杂卓和阿片类药物。因此，这种互动可能无法反映临床显着的协同作用。
药物效应与Hypercapnia的存在之间没有相互作用（苯并二氮杂象P = 0.26;阿片类药物p = 0.14），对这些药物幼稚（苯二氮卓卓）（苯并二氮杂象P = 0.15），或阿片类药物p = 0.19），或具有共用焦虑/抑郁（苯并二氮杂虫草= 0.52）或损伤（阿片类药物P = 0.58）。
死亡率
中位随访1.1年(四分位数范围0.6-2.0年)，138例(6%)患者因氧合改善而退出长期氧疗，1129例(50%)患者死亡。
该图显示了调整后的死亡率估计。⇑苯并二氮杂卓和调整后的死亡率增加有关（危险比1.21,95％置信区间1.05至1.39）。在0.1剂量的每次剂量/天的每种增量，高苯二氮藻剂量和增加的死亡率（1.01,1.00至1.03; p = 0.082）之间存在剂量关系的趋势。
对于每种剂量增量0.1定义的每日剂量/天，阿片类药物表现出具有增加的死亡率（危险比1.01,95％置信区间1.00至1.03; p = 0.038）。低剂量阿片类药物（≤30毫克口服吗啡当量/日）与增加的死亡率增加无关（1.03,0.84至1.26）（表3⇑）.在阿片类难剂（n = 175）的阿片类野生患者中，阿片类药物治疗与增加的死亡率增加（0.93,0.43至2.02）无关。
在详细分析对每种剂量水平的调节风险的同时性苯并二氮杂卓和阿片类药物，高剂量治疗与增加的死亡率增加有关，而低剂量治疗与死亡风险增加无关（表4⇓）.
没有证据表明同时使用苯二氮卓类药物和阿片类药物的影响被改变(P=0.400)，存在高碳酸血症(苯二氮卓类药物P=0.26;阿片类药物P=0.15)，对这些药物(苯二氮卓类药物P=0.22;阿片类药物P=0.25)，同时患有焦虑/抑郁(苯二氮卓类药物P=0.34)或既往损伤(阿片类药物P=0.53)。
敏感性分析
为了考虑任何潜在疾病的严重程度，由于在医院花费的时间，可能会出现对药物暴露的错误分类，24我们根据基线前91天的住院时间调整了模型。因此，对具有类似暴露机会的患者进行药物效果评估。估计结果与主要分析结果一致。苯二氮卓类药物和阿片类药物均与入院人数增加无关。如附录所示，低剂量阿片类药物与死亡风险增加无关(风险比1.00,95%可信区间0.81至1.22)。
讨论
主要研究结果
在这项国家前瞻性研究中，较低剂量阿片类药物的治疗与依赖氧气的COPD患者的入院或死亡的患者的入院风险增加无关，无论患者是否对阿片类药物都是天真的，同时使用苯并二嗪类动物，或者Hypercapnia。用苯二氮藻治疗也没有影响入学率，但与死亡率增加有关。虽然这种关联不能被解释为原因和效果，但在我们调整已知或合理的混乱后，关联仍然存在。
与其他研究比较
我们的结果很重要，因为不断发展的数据支持降低剂量阿片类药物在治疗令人难以置信的令人难以置疑的治疗中的作用。基于群体的数据表明，在较低剂量的规定时，阿片类药物是安全的。不支持对低剂量阿片类药物和呼吸抑郁症之间的关联的临床关切，因为我们发现在这一连续队列中的入学或死亡率的入学增加没有增加。苯二氮卓在难以呼吸困难的管理中具有不明确的作用，具有更低的安全性，如本研究所示。
低剂量阿片类药物之间的关联缺乏和录取和死亡的风险增加与先前的有限数据一致。7.8.2125一项包括178例患者的随机对照试验的汇总分析报告没有出现严重的不良事件，也没有发现发表的COPD患者因常规低剂量阿片类药物导致呼吸抑制、住院或死亡的病例报告。13四项分析血气的研究中有一项发现PaO在临床上无显著变化2和Paco2但没有低剂量阿片类药物引起的低通气事件。7.姑息治疗的研究发现阿片类药物与呼吸抑制率增加之间没有关联25或死亡。26在术后患者的肠外阿片类药物的大型荟萃分析中，可能会看到最高的毒性率，10毫克肌内吗啡后的下呼吸率为0.6％，与安慰剂相似。27
类似地，较低剂量苯二氮卓卓在随机对照试验中尚未与严重不良事件或血气受损的血液。9.28在观察性研究中，由于跌倒，苯并二氮卓类药物与入院的入学风险增加29并且培养更频繁和严重的肺炎。30.在目前的研究中，同时服用苯二氮和阿片类药物的人住院的可能性更小。这可能反映了同时治疗在重症患者中更为常见，他们可能已经接受了医疗干预，如提前护理计划和进入疗养院，这可能会减少后续住院的需要。苯二氮卓类药物和普通人群死亡率的观察数据是相互矛盾的。31苯二氮卓类药物与接受养老院的人民的死亡率增加有关。32我们发现用苯二氮卓和更高剂量阿片类药物的同时治疗与增加的死亡率有关可能是真正的不良影响或反映更严重的潜在疾病，需要更高的剂量来缓解症状。在多元回归分析中持续存在的关联，并且未被诊断为焦虑/抑郁或伤害修饰。剂量水平分析表明，增加的死亡率与具有较高剂量苯二氮卓或阿片类药物处理的同时处理有关，并同时用阿片类药物处理可能是安全的（表4）。⇑
本研究补充的是什么
本研究以几种重要方式扩展了先前的观察结果。通过在临床实践中估算相关的高风险群体中的不良药物，首先，较低剂量阿片类药物与入院或死亡的风险增加无关，并且即使在严重和最终的患者中也可能是安全的症状治疗阶段copd。它还表明，苯并二氮杂卓和更高剂量的阿片类药物与严重增加的死亡风险有关，特别是在同时使用时。然而，需要通过前瞻性观察和随机试验验证真正因果效应的可能性。
研究的优势和局限性
本研究的主要优势是将患有由COPD引起的呼吸衰竭的呼吸衰竭的连续群体连续群体纳入其中许多人群，其中许多人患有Hypercapnnia。瑞典拥有综合公开融资的卫生系统，提供了独立于患者的健康保险和财务状况的关心。没有病人失去了随访。针对主要混血器（包括合并症和伴随药物治疗）调整了分析，并且调查结果可能对世界各地类似环境中的当前临床实践具有良好适用性。
一个限制是，由于缺乏随机化，我们不能排除未测量的协变量和苯二氮卓类药物和阿片类药物适应症的残留混淆。33然而，这种偏见将倾向于高估不良事件的风险。我们通过将分析限制对具有非常严重的氧依赖性COPD的患者的患者以及调整潜在疾病，合并症和伴随药物治疗的严重程度的标志物来处理混淆。另一种可能的限制是分配的处方可能不等同于消耗的药物。然而，基线暴露是在随后的随访期间药物使用的良好代理。大多数暴露的患者填补了定期处方，支持他们实际服用药物的假设。潜在的偏见来源是苯并二氮杂虫和阿片类药物可能优先考虑在研究开始前使用和耐受它们的患者，这可能会低估有害影响。然而，对这些药物和先前暴露患者来说，药物效应与预先暴露的患者相似的事实使得这不太可能。由于处方药中的处方和患者终阶段终期患者的患者中的更高剂量增加，较高剂量苯并二氮杂卓和阿片类药物的表观危害可能会受到高估。
结论与临床意义
产生的证据表明，存在严重COPD的患者群体，似乎以可能提供净症状益处的方式耐受常规低剂量阿片类药物。给予患者的随访和医疗水平可能会影响结果，并且我们的研究结果应在目前的临床接触水平的范围内解释。
对于临床医生来说，这项研究进一步支持了常规低剂量系统性阿片类药物的安全性，以减少呼吸障碍和高碳酸血症的重症患者(这些患者急需缓解症状)的呼吸困难。15.10对症状控制的更高表蛋白剂剂量的需求应与可能的不良事件的可能性增加均衡。我们的研究支持该建议，鉴于净临床益处的证据不清楚，苯并二氮卓类药物不应该是呼吸衰竭的呼吸衰竭的第一线治疗。9.苯二氮卓类药物和阿片类药物可以安全地低剂量联合使用。所有治疗都需要对患者的临床情况和症状进行充分的随访，包括对预期效果(如阿片类药物相关便秘)进行适当的预防和治疗。8.14治疗慢性呼吸困难的方法与阿片类药物治疗疼痛没有什么不同。14持续释放吗啡应被视为第一线治疗，应定期以低剂量发起，并在几天和周上滴定，平衡有益和不良影响。1434每日滴注30毫克吗啡可安全地改善超过60%的患者的呼吸困难，与患者自己的基线相比，呼吸困难的强度平均降低35%。21
总之，苯二氮卓类药物和高剂量阿片类药物与调整后死亡率增加相关，而低剂量阿片类药物与COPD呼吸衰竭患者住院或死亡风险增加无关。
这个主题已经知道了什么
慢性呼吸困难是患有严重呼吸道疾病的患者，可以通过阿片类药物缓解;苯二氮藻通常用于治疗焦虑，这是COPD患者常见的
人们担心，这些药物单独或联合使用可能导致呼吸抑制、住院和过早死亡
苯二氮卓类药物和阿片类药物在严重慢性阻塞性肺病患者中的临床实践安全性数据缺乏
本研究补充的是什么
低剂量阿片类药物(≤30 mg口服吗啡当量/天)与接受长期氧疗的COPD患者住院或死亡的增加无关，而高剂量苯二氮卓类药物和阿片类药物可能增加死亡率
低剂量阿片类药物对减轻严重呼吸系统疾病患者的症状可能是安全的
笔记
引用这一点：BMJ.2014; 348: g445
脚注
我们感谢Kerstin Ström, Swedevox注册中心的创始人，以及所有照顾病人的医生和护士。
贡献者：MPE和AB-H获取数据。MPE分析并解释了数据并保证。所有作者都起草了这篇文章，修订了重要的知识内容，并批准了最终版本。
资金来源:这项研究是由布莱金研究委员会和瑞典心肺基金会资助的。
竞争利益：所有作者完成了ICMJE统一披露表格www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并声明：任何组织都没有提交工作的支持;没有与在过去三年内对提交的工作有兴趣的组织没有财务关系;没有其他关系或活动可能似乎影响了提交的工作..
伦理批准:隆德大学研究伦理委员会(157/2007和350/2008)、瑞典国家卫生和福利委员会以及数据检查委员会批准了这项研究。所有患者均表示知情同意参与。
透明度宣言：MPE肯定了稿件是报告的研究的诚实，准确，透明的叙述;没有省略该研究的重要方面;已经解释了按计划进行的任何差异都已解释。
数据共享：组级别数据，统计代码和探索二次分析的完整细节可从相应的作者获得。由于未获得数据共享的患者同意，因此不可用其他数据。
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