摘要
在这种多中心研究中,将梅洛涅姆的疗效与梅洛西蛋白(末端蛋白酶(甲硝唑)的组合进行比较,用于治疗≥65岁的患者的严重细菌感染。共有79名患者随机分配;梅洛芬(1克/ 8小时)和40名接受小吃(1.5克/ 8小时)加庆大霉素(每日4毫克/千克),5至10天。甲硝唑(500mg / 6h)可以加入到Cefuroxime-庆大霉素方案中,用于治疗腹内感染(N= 10)。对70例患者进行临床疗效评价;初步诊断如下:肺炎41例(20 meropenem对待,21 cefuroxime-gentamicin处理),腹腔感染10位病人(7 meropenem 3 cefuroxime-gentamicin-metronidazole),尿路感染(UTI) 11例(5 6 meropenem cefuroxime-gentamicin),脓毒症综合征7例(4 meropenem 3 cefuroxime-gentamicin),1例为“其他”(头孢呋辛-庆大霉素)。从18例菌血症患者中分离的病原菌如下:葡萄球菌spp(N= 2),链球菌spp(N=2),家庭成员enterobacteriaceae.(N= 11)伯曲面spp(N= 3)。在治疗结束时的令人满意的临床反应是在37(70%)和33(73%)与美罗培南和分别组合疗法,治疗评估的患者24 26实现。临床成功率为31(74%)和28(75%)评价的患者21 23分别达到与比尿路感染等感染。令人满意的微生物反应发生在22(68%)患者美罗培南组与19 12(63%)相比,用联合疗法治疗15。那些联合疗法治疗的疗法2 39(5%)美罗培南收件人用5 40(13%)相比时发生肾功能衰竭。在这个小研究的结果表明,美罗培南是一样有效并通过老年患者的耐受性良好的组合头孢呋辛-庆大霉素(±甲硝唑)。
1992年,65岁的人口占全球人口的6.2%;预计到2050年,这一比例将扩大至20% (8.).由于各种原因,老年人可能会导致死亡可能导致死亡的严重感染的风险增加。
感染的老年患者的诊断可能是困难的,因为所涉及的微生物确认较少的临床症状和体征和问题的存在(8.).因此,经验性抗生素治疗通常是必要的,而且由于与老年患者感染有关的病原体的范围比年轻患者更多样化,因此通常需要广谱抗生素治疗。老年患者感染的治疗可能会因这些患者抗生素的药代动力学处理的改变而复杂化,而且这一组患者可能会因某些抗生素引起的毒性风险增加(8.).
美罗培南是一种较新的碳青霉烯,与亚胺培南相比似乎有几个优点。美罗培南对DHP-I相对稳定(2那26.因此,不必用DHP-1等诸如西兰拉汀施用。鲤鱼烯族都具有唯一广泛的抗菌谱,涵盖大多数临床重要的革兰氏阴性和革兰氏阳性的有氧和厌氧Cocci和Bacilli。梅洛涅姆比IMIPENEM更活跃enterobacteriaceae.和假单胞菌铜绿假单胞菌但对某些革兰氏阳性球菌(如葡萄球菌)的活性略低(9.).唯一对鲤鱼蛋白抗性的唯一细菌种类是Stenotrophomonas麦芽酚那Burkholderia cepacia.那jeikeium棒状杆菌那肠球菌粪便,某些肠球菌属,以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌. 碳青霉烯类抗生素对几乎所有β-内酰胺酶的水解具有高度抗性,包括该家族某些成员产生的突变型超广谱β-内酰胺酶enterobacteriaceae.,例如,肺炎克雷伯菌(9.).
美罗培南在老年人群中耐受性良好(27.)但是,对于我们所知,只有一个欧洲多中心与梅洛宁的多中心比较研究已经进行。该研究包括老年人(> 65岁)和非连续(<65岁)患者(22).我们的研究旨在评估美罗培南与荷兰标准方案头孢呋辛加庆大霉素(如果怀疑是厌氧菌则加甲硝唑)治疗≥65岁患者严重细菌感染的疗效和耐受性。
材料和方法
患者。这种非盲,随机,平行组的研究是在荷兰五家医院进行。患者有资格参加这项研究,如果他们≥65岁,能够提供知情同意书,并有下列严重的细菌感染的一个或多个(证明或怀疑):败血症综合征,腹腔感染,下呼吸道道感染(LRTI)的,复杂的泌尿道感染(UTI)(3.),和/或菌血症。排除已知对β-内酰胺类抗生素过敏的患者,以及肝损害(各医院肝转氨酶参考上限的三倍)、肝衰竭或肝昏迷、粒细胞计数为≤500个单元/毫米3.,囊性纤维化,或寿命<48小时。在随机化之前或3天内分别参加试验或接受另一种研究药物或抗生素的患者分别(除非生物体是抗性),没有资格参加该研究。
感染分类。根据美国疾病控制的标准定义了医院感染(10). 腹腔内感染被定义为一种可疑或经证实的来自胃肠道或生殖道的复杂感染,其症状和体征为发热(>38.3℃)、白细胞增多、腹壁僵硬和/或肠梗阻。感染过程必须延伸到起源部位以外,导致腹膜炎或脓肿形成(如穿孔、急性胆管炎和阑尾周围脓肿)。肺炎或LRTI根据体征和症状定义,如胸痛、咳嗽和/或听诊结果(罗音和/或肺实变证据),伴或不伴发热(>38.3°C)或白细胞增多,以及支持诊断的放射学或其他实验室证据。如果出现革兰氏染色,则培养痰≥25白细胞和≤每高功率场10个上皮细胞。尿路感染被定义为肾盂肾炎或存在留置导管或使用间歇性导尿的复杂尿路感染、排尿后残余尿>100毫升、因膀胱出口梗阻或结石、膀胱输尿管反流或泌尿系统异常引起的梗阻性尿路病,由于固有肾脏疾病或肾移植后发生的氮质血症。只有在出现全身感染的体征和症状时,才会纳入复杂的UTI患者。
进入时期获得的Sepsis综合征标准。脓毒症综合征的诊断是基于Bone等人的定义(5.),即感染的临床证据加上发热或体温过低(直肠温度>38.3°C或<35.6°C)、呼吸急促(>20次自发呼吸/分钟)、心动过速(>90次/分钟),以及至少以下一种器官灌注或功能不足的表现:少尿(<30毫升/小时),低氧血症(呼吸室内空气时动脉氧压<75毫米汞柱)、血浆乳酸升高和/或与基线相比的精神改变。
治疗。符合条件的患者通过连续密封信封被随机分配到一个研究组(四个街区)。美罗培南(Zeneca Farma, Ridderkerk, Netherlands)每8 h给予1 g (20ml无菌水- 80ml无菌等渗盐水溶解);在肾脏受损的情况下,剂量如下:肌酐清除率为26 - 50 ml/min, 1 g,每日两次(BID);流速10 - 25ml /min, 0.5 g BID;剂量<10 ml/min, 0.5 g,每日1次。头孢呋辛(泽斯特葛兰素,荷兰)在剂量为1.5 g(无菌等渗盐水溶解在100毫升)每8 h,在肾功能损害的情况下,剂量如下:肌酐清除率的10到50毫升/分钟,1.5 g出价和< 10毫升/分钟的速度1.5克每天一次。庆大霉素(Schering-Plough, Amstelveen,荷兰)每日一次或分两次或三次给药,剂量为4mg /kg体重(溶解在100ml无菌等渗生理盐水中);在肾脏受损的情况下,剂量如下:当肌酐清除率为50 - 70 ml/min时,1.8 mg/kg每日一次;剂量10 ~ 50ml /min, 1.5 mg/kg,每日1次;流速<10 ml/min,每2天1.5 mg/kg。 Metronidazole (Rhône-Poulenc Rorer, Amsterdam, The Netherlands) was given at a dosage of 0.5 g (dissolved in 100 ml of sterile isotonic saline) every 6 h. All drugs were administered intravenously over 20 to 30 min, with a controlled delivery system; in cases of renal impairment, the dosages were as follows: for a creatinine clearance rate of 10 to 50 ml/min, 0.5 g three times a day and for a rate of <10 ml/min, 0.5 g BID. The duration of treatment depended on the clinical and bacteriological response, but a duration of 5 to 10 days (maximum 28 days) was recommended.
评估。(i)临床。在进入研究时,记录病史,并检查每位患者的感染症状和体征。用APACHEⅡ评分系统评估治疗前感染的严重程度(16).此外,在疑似LRTI患者中进行了胸部X射线。还进行了血液学试验(血红蛋白,血细胞比容,与分化,血小板计数)和血清生物化学试验(天冬氨酸氨基转移酶,丙氨酸氨基转移酶,白蛋白,碱性磷酸酶,胆红素和肌酐)也进行了血液学试验。所有程序在治疗结束时每周一次进行一次,并在必要时在其他时进行。当基线值<300μmol/升时,肾功能衰竭被定义为≥40μmol/升的血清肌酐增加,并且当基线值≥300μmol/升时增加≥80μmol/升(13).治疗结束后4 ~ 6周随访临床检查。
临床反应分类为满意(所有与感染相关的体征和症状在治疗结束时得到解决或改善[治疗后直接出现非UTI;UTI,治疗后5至9天),治疗后随访无新症状[非UTI,2至4周;UTI,4至6周),不满意(与预处理感染相关的临床体征或症状持续或恶化,或需要添加或改变抗菌药物方案),或不确定(没有对临床体征和症状进行后续评估)。对所有患者进行临床、生化和血液学不良事件监测。记录所有不良事件。
(2)细菌。当每个受试者进入研究时,吸引了至少两种培养物(有氧和厌氧)的血液标本。此外,收集尿液样品,当可能的情况下,获得来自感染部位的标本进行培养。如果施用先前的抗微生物疗法,则在先前的抗菌停止并在本研究的治疗之前进行样品进行样品。除了utis期间,重复培养物从所有患者中取出与所有患者相同的相关部位,并且优选地立即进行后处理。对于utis患者,在治疗前培养尿标本,在治疗48至72小时后,5至9天后,治疗结束后4至6周,以识别复发和超细化。血液文化套装由两瓶,Bactec(Becton Dickinson)和Bact Alert(Organon Technika,OSS,荷兰)组成;一个是有氧的,另一个是厌氧。每瓶填充10毫升血液。按照制造商的建议遵循所有程序,并通过标准方法确定分离株。原发性菌血症定义为在没有已知的感染部位的情况下从循环血液中分离病原体。 Contamination was defined as isolation of a common (skin) contaminant (e.g.,芽孢杆菌凝固酶阴性葡萄球菌棒子杆菌从至少两种血液培养(10).
对从感染部位或血液中获得的所有病原体进行了每种研究抗生素的药敏试验。药敏试验通过测定MIC、E试验或两种方法以及国家临床实验室标准委员会的标准方法进行(24.那25.). 对美罗培南、头孢呋辛、庆大霉素和甲硝唑敏感性的MIC断点分别为≤4.≤4.≤二,及≤2毫克/升。相应的抗药性MIC断点分别为>16、>16、>8和>4 mg/L。
患者取微生物评估,如果预处理文化标本呈阳性。微生物响应被列为根除(治疗结束后获得的,并在治疗后所有培养为阴性[<103.utis患者的cfu / ml],或者由于痰液产生减少,缺乏脓性物质或感染遗址的愈合而没有培养材料,持续或复发(在治疗期间存在,或重新出现的前梗死病原体或再次出现治疗的终止[≥104.CFU/ml用于UTIs患者])、重复感染或再感染(一种新的病原体加上治疗期间或治疗后出现症状)、定殖(一种病原微生物存在,但没有任何感染症状),或不确定。当预处理培养结果为阴性时,仅考虑临床记录的感染。当患者出现病毒或真菌感染、违反治疗方案、患者在最初48小时内死亡、怀疑存在耐药微生物和/或误诊时,患者被认为无法进行微生物学评估。
统计分析。招聘后进行功率计算;95%置信区间(CI)的预期中点约为70%的响应率为20%。主要终点是治疗结束时对治疗的临床反应。次要终点是细菌反应和耐受性。双面Fisher精确试验在5%的意义水平的情况下进行二分变量的统计分析。给出了标准近似95%CI,用于比例的差异。通过意向治疗原理以及评估性分析结果。
结果
患者。在11个月的时间里,共有79名患者参与了研究(荷兰乌得勒支大学医院,N= 20;荷兰纽威根圣安东尼斯医院N= 9; 埃尔克列克医院,赫尔蒙,荷兰,N= 7;圣·伊丽莎白医院,荷兰蒂尔堡,N= 19;以及荷兰兹沃勒的索菲亚医院N= 24)。在这些患者中,39例被随机接受梅洛内姆,40例被随机化以接受头孢呋辛 - 庆大霉素。庆大霉素每天施用一次,投标或三个分裂剂量,分别为后一种患者的30,7和2剂,由于严重的预先存在的肾功能衰竭,1例患者没有收到庆大霉素)。甲硝唑给予接受组合方案的15名患者。在Meropenem组中的平均值(范围)持续时间为7.5天(3至21天),组合臂中的7.4天(3至17天)(表1). 美罗培南、头孢呋辛、庆大霉素和甲硝唑给药总剂量的平均值分别为19、19、5和26。
70名患者(37接收美罗培南,33接受联合治疗)可评价的临床疗效。九没有可评估的原因如下:死亡(N= 6),误诊(N= 1),疑似耐微生物(N= 1),和<治疗的48小时(N= 1)。四十一名患者(22名梅洛尼姆,19组合疗法)是对微生物效能进行的。
两种治疗组中的可评估患者涉及性分布,平均年龄,治疗持续时间和Apache II评分相似(表1).然而,更多的患者在梅洛宁组中患有潜在的胃肠道和支气管肺疾病,并且在组合组中的神经疾病中有更多的患者。肾功能受损患者的剂量调整是必需的24例(30%)患者,18名接受梅洛涅姆和6名接受联合治疗的患者。
在美罗培南和联合治疗组中,临床记录的感染病例数相似(分别为33例和37%)。肺炎是两组中最常见的感染,其次是腹腔内感染、UTI和败血症综合征(见表)2).
临床疗效。在意向治疗的基础上,美罗培南治疗的69%(27/39)患者和63%(25/40)患者在治疗结束时的临床反应令人满意;P.= 0.64; 95%置信区间,−使用头孢呋辛庆大霉素(±甲硝唑)治疗的患者中有14%至23%。所有死亡的患者都被归类为失败。美罗培南治疗的37例患者中有26例(70%)在治疗结束时对可评价患者的临床反应满意,33例患者中有24例(73%);P.= 1.00;95%CI,-24至19%用Cefuroxime-entamicin处理的那些(α甲硝唑)(表2) (P.= 1.00)。在非泌尿道感染的患者中,31名美罗培南患者中有23人(74%)出现了满意的反应,而28名联合治疗患者中有21人(75%)出现了满意反应。
每组有7名患者出现不满意的临床反应。美罗培南和头孢呋辛庆大霉素治疗失败的患者在性别、年龄、感染部位、治疗持续时间或APACHE II评分方面没有显著差异(表1)3.).在梅洛宁组织中,一名患者在治疗期间死亡,将三名患者改为另一种抗生素方案,3名患者没有接受随后的抗生素。在联合治疗组中,将五名患者改为另一种抗生素方案,一名患者在没有后续抗生素的情况下固化,并且剩余的患者在3天后死亡而没有后续抗生素。
在一名患者中发生复发在每组UTI中发生。负责梅洛内姆治疗的患者复发的生物是大肠杆菌和肠球菌spp(both sensitive to meropenem; MIC, 0.5 mg/liter). The organism responsible for the relapse in the patient treated with combination therapy (cefuroxime MIC, 2 mg/liter; gentamicin MIC, 4 mg/liter) was大肠杆菌. 在一名美罗培南治疗的患者中,也发生了由以下原因引起的UTI(与导尿管无关)再感染:大肠杆菌(美罗培南MIC,0.32毫克/升)。
在随访时令人满意的临床响应(对于非UTI患者,2至4周;对于UTI患者,4至6周)是在37个(78%)评价患者的29个(78%)的评价患者中获得,而梅洛涅姆为64%(21)33;P.= 0.20;95% CI,−6 ~ 36%)。在美罗培南组中,1例失败,1例复发(肺部感染假单胞菌铜绿假单胞菌)发生,3名患者在随访结束时无价值。在联合治疗组中,有3名患者复发(2例肺部感染,1例由肺部感染引起)肠杆菌空气原味和一个旁Morganella Morganii.和腹腔感染),两名患者无价值。
细菌学疗效。70例临床可评估患者中有41例(59%)存在微生物感染(见表)4.).大部分感染是由革兰氏阴性菌(N= 57 [26名患者接受美罗培南,31名患者接受联合治疗])。有26革兰氏阳性感染(19美罗培南,7组合疗法)和6个厌氧菌感染(4美罗培南,2组合疗法)(表4.). 美罗培南组革兰氏阳性感染较多,联合治疗组革兰氏阴性感染较多。
优势病原体为enterobacteriaceae.(N= 54) (肠杆菌SPP。,N= 5;大肠杆菌那N= 30;蛋白质SPP。,N= 5;K.肺炎那N= 6;克雷伯氏菌oxytoca那N= 2;Serratia.SPP。,N= 2;citrobacterSPP。,N= 1;摩根氏菌属SPP。,N= 2;和ProvidenciaSPP。,N= 1),金黄色葡萄球菌(N= 8),链球菌spp(N= 5),肺炎链球菌肺炎料(N= 4),假单胞菌spp(N= 2),anaerobes(N= 6) (伯曲面SPP。,N= 4;梭状芽胞杆菌SPP。,N= 2),其他革兰氏阳性(N=9)和革兰氏阴性菌(N= 1)。在23名患者中发现了一种病原体(11名接受MEROPENEM,12种接受组合疗法),而18名患者(11款接受MEROPENEM和7种接受联合疗法)记录了多发性感染。菌血症在79名患者中的18名(23%)中发现,由以下微生物引起:大肠杆菌(N= 6),伯曲面spp(N= 3),K.肺炎(N= 2),M. Morganii.(N= 2),S.金黄色葡萄球菌(N= 2),Serratia.spp(N= 1),链球菌spp(N= 1),和S.肺炎(N= 1)。
用梅洛尼姆治疗的患者和用组合治疗治疗的患者(共22例,共5例为19,共19例(共22例),没有显着差异[63%];P.= 0.75;95%CI,-24至34%)(表4.).微生物成功在梅洛涅姆集团的非UTI感染患者中实现了79%(15%的),而71%(17个中的12分;P.= 0.71; 95%置信区间,−联合治疗组为20-37%(表1)4.).对于肺炎患者,微生物成功在83%达到分别和69%(13 9接受联合治疗),(10 12接收美罗培南)(表4.).
在美罗培南组中,在进入研究时和研究期间培养的所有病原体均对美罗培南敏感(E-test结果为enterobacteriaceae.那S.金黄色葡萄球菌那链球菌以及假单胞菌spp分别为0.36、0.15、0.82和1.0)。联合治疗组中,两种对头孢呋辛(Serratia.属及肠杆菌属下水道;在进入研究时分别培养MIC,未确定和8毫克/升,而在研究期间,四种抗性病原体(P铜绿假单胞菌[N= 2]),肠球菌spp[N=1],以及s嗜麦芽菌[N= 1];的MIC,256,256,和256毫克/升)中培养。
容忍度。所有患者均被包括在耐受性的评估中。在39名(48.7%)梅洛涅姆治疗的患者中报道了不良事件,而患者为18%(45.0%)(45.0%;P.= 0.82;95% CI, - 18 - 26%)患者接受联合治疗。最常见的不良事件是肝功能受损(美罗培南,N= 9; 联合疗法,N= 5),腹泻(Meropenem,N= 4;联合治疗,N=1)和肾功能衰竭(美罗培南,N= 2;联合治疗,N= 5;P.= 0.43;95% CI,−20 ~ 5%)。除肾功能衰竭伴电解质紊乱外,所有不良事件均为轻微。3名患者(2名接受美罗培南治疗,1名接受联合治疗)需要短期血液透析。
死亡率美罗培南组为8%(39 3)与10%(4的40;P.= 1.00;95% CI,−15 - 10%)。除美罗培南组的一例死亡外,所有死亡病例均发生在治疗开始后48小时内。在任何情况下,死亡都不能归因于研究中使用的药物。在美罗培南组,2名患者死于败血性休克,1名死于感染主动脉假体破裂。联合治疗组死亡4例,1例死于室颤,1例死于神经外科术后脑水肿,1例死于脓毒性休克,1例死于感染。
讨论
在老年患者中严重感染,延迟选择抗生素和/或不正确的抗生素选择可能对治疗结果产生重大影响。组合抗生素疗法被广泛使用,但与单疗法相比,可能需要更多的人员时间,并且可能会增加治疗成本,毒性风险和患者的不便(4.那13).有效的单药经验疗法将有助于克服这些问题。
这个小多中心研究的结果表明,美罗培南(1G每天三次)是在病情严重的感染,老年患者或无菌血症的有效经验单药治疗。患者群体的特征是相对高的平均APACHE II评分和基础疾病的存在。有一个与头孢呋辛-庆大霉素(±甲硝唑),一个标准的治疗在荷兰方案(70对73%)实现了与美罗培南取得了满意的临床反应的速率和那些之间没有显著差异。另一项随机研究报告中患者有严重细菌感染的临床成功与美罗培南(93对79%用头孢他啶丁胺卡那霉素)的更高的整体速率(22).目前,正在进行一项针对严重感染的低剂量美罗培南(500 mg,每日三次)的随机研究。
在这项研究中,从患者身上分离出多种病原体。美罗培南对社区获得性LRTIs患者的满意微生物应答率低于美罗培南的某些其他试验(22那29.),腹内感染(6.那11那14)、复杂泌尿道感染(7.)及败血症(30.).在我们的研究中,微生物根除率预计会更低,因为它只涉及老年患者,在这些患者中,细菌根除可能会因年龄相关免疫缺陷而受到损害。当使用经验性广谱单药治疗时,在治疗期间出现耐药性的风险一直是一个值得关注的问题。然而,在随访期间,没有证据表明该研究发展了美罗培南耐药性,但该研究的规模不允许对单一病原体或肺炎以外的临床条件提供结辩性证据。
两种药物方案均具有良好的耐受性。报告的大多数不良事件都是轻微的(如腹泻、静脉炎和肝转氨酶升高),两组发生率相似。我们观察到美罗培南组的腹泻发生率(10%)高于美罗培南国际临床试验计划的报告(总体4.3%,1.9%与药物相关)(27.). 然而,由于后一项分析(涉及3220名患者的总接触量)表明,美罗培南在老年患者中的不良事件情况与年轻患者中的不良事件情况没有差异,这种差异可能仅仅是因为我们试验中的患者数量相对较少。
由于老年人肾功能下降,在存在肾功能损害的情况下,药物的药代动力学是老年患者关注的重要问题。美罗培南主要由肾脏排出,健康年轻志愿者消除半衰期约为1小时(2).消除半衰期在老年人略微延长;在一项研究中观察到1.27小时,与健康的老年人(18那26.).因此,老年患者可能需要根据肌酐清除率调整剂量(21).
在本试验中的梅洛宁治疗的两名患者(5%)中报告了治疗过程中的肾功能衰竭,并在用组合治疗治疗的5(15%)。来自动物和临床研究的数据表明,Meropenem被肾脏耐受良好(27.那31.).文献报道氨基糖苷类引起肾毒性的总发生率为0 - 25% (13那19那20.那23.那28.)肾功能损害患者的风险增加。近年来,在治疗某些类型的感染方面,每日一次服用氨基糖苷类药物至少与每日多次服用同样有效(1那12那15).每日一次庆大霉素施用与两项研究中肾毒性的发病率较低有关(1那12)但不是在另一个荟萃分析中(23.).在老年患者,然而,药代动力学监测可能会更好(17).因此,必须仔细选择老年患者的任何药物,可能需要监测。应尽可能避免常规使用氨基糖苷在老年患者中(8.那17).在荷兰,对照组的每月为70美元,对照组,不包括在血液中监测庆大霉素水平的成本,以及额外的人员用于施用抗生素。
总之,在这个狭小的研究中,美罗培南单药治疗(1 g,每8小时),为有效的联合治疗严重感染的中老年人经验性治疗,产生临床和微生物学成功率高,无严重不良反应事件。美罗培南的耐受性良好,比头孢呋辛加庆大霉素管理提供了更大的灵活性。
致谢
我们感谢荷兰乌得勒支大学医院老年医学科S. A. Duursma和A. M. Aarts的帮助。
这项研究得到了荷兰里德·药品的赠款的补助金。
脚注
- 收到了1997年10月27日。
- 返回修改1997年12月22日。
- 公认1998年3月9日。
- 版权所有©1998美国微生物学会