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摘要
客观的确定是否患有支气管肺发育不良(BPD)的婴儿，特别是轻度BPD，最初有最小的肺功能异常，然后在整个新生儿期恶化。
设计前瞻性观察研究。
背景三级新生儿重症监护病房。
患者74例中位胎龄为30周(24-32)、出生体重为1200克(474-2000)的婴儿被研究;35例无BPD, 12例轻度BPD, 23例中度/重度BPD。
干预措施BPD诊断为出生后28天以上的氧依赖性婴儿。
主要结果测量采用氦气稀释法测定肺功能剩余容量(FRC)及呼吸系统的顺应性和阻力，评价肺功能。在第3、5、7、14、21和28天尝试测量。
结果患有BPD的婴儿，特别是中度/重度BPD的婴儿，在整个28天期间的平均FRC (p=0.009)和平均依从性(p=0.005)低于未患BPD的婴儿。在所有三组中，新生儿期肺功能均有所改善，但在头28天FRC (p=0.004)和顺应性(p=0.002)结果的改善率因BPD状态而异，在发展为中度/重度BPD的婴儿中改善率最高(所有p值均<0.05)。
结论总的来说，在有和没有发生BPD的婴儿中，肺功能在整个新生儿期都有所改善。初始肺部疾病较严重的婴儿更有可能发展为中度/重度BPD。
来自Altmetric.com的统计
支气管肺发育不良(BPD)，慢性氧依赖超过28天，1早产是早产的常见并发症。2婴儿现在被描述为“新”BPD，尽管最初有轻微甚至没有肺部疾病，但可能会发展成这种情况。3.早产儿BPD可在经后36周(PMA)再细分，根据是否有轻度BPD(不再补充氧依赖)，中度BPD(他们仍然依赖氧气，但需要少于30%的氧气)或重度BPD(他们需要正压支持(持续气道正压或机械通气)和/或超过30%的氧气。1我们假设患有轻度BPD的婴儿在接受表面活性剂治疗(如果需要)后最初会有最小的肺功能异常，但他们的肺功能会在整个新生儿期恶化。我们还假设，在新生儿期，发生轻度BPD的婴儿与发生中度或重度BPD的婴儿的肺功能变化是不同的。因此，本研究的目的是检验我们的假设，通过对早产儿在新生儿期进行连续的肺功能测量。此外，由于患BPD的婴儿通常比未患BPD的婴儿出生在更早的妊娠期，我们希望确定肺功能结果与PMA之间是否有任何关系。
关于这个话题，我们已经知道了什么
▶BPD是早产的常见结果。
▶新生儿期肺功能异常在患BPD的婴儿中更为常见，但研究结果并不一致。
▶据报道，最初有轻微或甚至没有呼吸窘迫的婴儿可发展为BPD。
这项研究补充了什么
▶总的来说，无论BPD的发展或BPD的严重程度如何，肺功能都在新生儿期得到改善。
▶初始肺部疾病较严重的婴儿更容易发展为中度/重度BPD。
材料和方法
研究对象
未发现先天性异常的33周前出生的婴儿符合纳入本研究的条件。如果父母给出了知情的书面同意，则尝试在第3、5、7、14、21和28天进行一系列肺功能测量。只有当婴儿血气稳定在预定范围内(氧分压7-10 Kpa，二氧化碳分压5-7 Kpa, pH值7.25-7.4)时才进行肺功能测量。呼气末正压水平为4 - 5cm水。当婴儿接受高频振荡或鼻腔持续气道正压时，由于技术原因无法进行测量。这项研究得到了国王学院医院研究伦理委员会的批准。某些肺功能的结果以前已经发表过。4
研究设计与方法
通过测量肺容积(功能剩余容量;呼吸系统的顺应性和阻力。通过将电阻与FRC联系起来计算比电导。如前所述，用氦气稀释技术测量FRC。5FRC被测量两次，配对测量的结果被平均，并与体重相关。采用单一呼吸阻断技术评估依从性和阻力。6在计算顺应性和阻力时，仅使用压力平台至少为100 ms的呼吸，平均结果由至少5个技术上可接受的闭塞来计算。
人口统计数据是从母亲和婴儿的笔记中收集的。记录的产前变量为感染7以及产前皮质类固醇给药。出生后变量包括胎龄，出生体重，性别，表面活性剂的使用，出生后皮质类固醇的使用，出生后感染，8机械通气天数及辅助氧依赖持续时间。护士每小时记录婴儿呼吸支持需求。从图表中可以看出，最大吸入氧气浓度(FiO2)。
通气婴儿通常在出生后一小时内服用天然表面活性剂;如果婴儿保持通风并持续需要补充氧气，则在接下来的12小时内给予第二剂。只有在出生后第一周仍然依赖呼吸机、吸入氧浓度高且至少3天内没有改善迹象的婴儿才考虑使用糖皮质激素。
分析
肺功能结果根据是否出现BPD、是否出现轻度BPD、是否出现之前定义的中度或重度BPD进行分析。1一般来说，组之间的差异分析的统计意义使用方差分析连续变量遵循一个正态分布或可以转化为正态分布。其他排序数据采用Kruskal-Wallis秩检验进行分析。采用χ2当数字允许时进行测试，否则使用Fisher的精确测试。肺功能数据是正偏态的，因此所有数据都经过对数变换进行分析，并通过计算每个婴儿每次肺功能测试的几何平均值进行总结。这些几何平均值随后被总结在各自的组中，由BPD状态定义。其次，每个肺功能检测结果分为两个阶段进行总结:首先对每个受试者分别进行线性回归，给出每个受试者的回归系数(斜率)，反映该受试者肺功能值随时间的变化，其次在方差分析中使用这些回归系数作为每个个体的汇总度量。这个方差分析是根据每个受试者的读数数加权的，以考虑每个估计系数的精度。这些分析使我们确定是否有任何证据表明肺功能改善率在不同BPD组之间存在差异。回归图显示了三个BPD组(无BPD、轻度BPD和中度/重度BPD)肺功能随时间的改善趋势。进一步的分析依次调整每一个小的胎龄(SGA)，妊娠和出生体重，以确定是否有任何关系揭示的坡度和BPD可以用这些因素解释，使用多元回归。数据也用PMA而不是实际年龄绘制，以确定肺功能结果和PMA之间是否有任何关系。 All analyses were conducted using Stata version 11.
结果
80名婴儿被纳入研究，但有6名婴儿在PMA前36周死亡，因此他们的结果被排除在分析之外。35名婴儿患BPD;12例轻度BPD, 23例中度/重度BPD。患BPD的婴儿明显比未患BPD的婴儿更不成熟，出生体重更低(表1); 他们还要求更高的最大FiO2在第2天和第7天（p<0.001），有更大比例的人有产后感染。发生中度/重度BPD的婴儿与发生轻度BPD的婴儿相比，出生体重显著降低(表1)，要求更高的最大FiO2第2天和第7天(p<0.001)。
每次评估的婴儿人数在补充数据中给出，只能在网上获得。总体而言，在整个新生儿期，发生BPD的婴儿的FRC (p=0.009)和依从性(p=0.005)显著低于未发生BPD的婴儿，但阻力(p=0.07)或比电导(p=0.22)结果没有显著高于未发生BPD的婴儿(p=0.009)和依从性(p=0.005)，但电阻(p=0.07)和比电导(p=0.22)结果没有显著高于未发生BPD的婴儿(p=0.22)。表2）.第3天，中度/重度BPD组的FRC (p<0.05)和依从性(p<0.05)结果低于轻度BPD组;耐药结果差异无统计学意义(p=0.07)。肺功能改善系数分析显示，在前28天，根据BPD状态，FRC的改善率和依从性有显著差异(FRC p=005;合规p = 0.003;表2）.财务汇报局的改善率(图1一个)及遵从规定(图1 b)在患中/重度BPD的婴儿中最大。BPD组的耐药性趋势无显著差异(图1 c；p=0.73）。BPD组与肺功能改善率之间观察到的关系不能通过SGA、出生体重或胎龄的混淆来解释。特别是，出生体重对任何肺功能测量都没有显著的额外影响，在妊娠调整后，FRC变化率和BPD严重程度之间的关系仍然非常显著（p=0.0005）。在依从性和耐药性模型和BPD组中，妊娠和SGA均不显著（数据未显示）。根据PMA绘制肺功能测试结果(图2A-C)在所有三组中，随着PMA的增加，肺功能均有改善。
肺功能与出生后年龄有关。(A)功能残留容量(FRC)结果，(B)符合性(Crs)结果，(C)耐药性(Rrs)结果。
肺功能与月经后年龄相关。(A)功能残留容量(FRC)结果，(B)符合性(Crs)结果，(C)耐药性(Rrs)结果。
讨论
我们已经证明，与未发生BPD的婴儿相比，发生BPD的婴儿，尤其是中度/重度BPD的婴儿在整个新生儿期有更严重的肺功能异常；差异在第3天最为显著。我们的假设是，发生BPD的婴儿，尤其是轻度BPD的婴儿，最初的肺功能异常最小新BPD的病理报告很少，但现有的报告强调小气道损伤小，炎症和纤维化不明显，但肺泡形成减少。9我们的研究发现，在第三天，在那些后来出现和没有出现BPD的婴儿之间，FRC和依从性结果(而不是抵抗结果)有显著差异，这与那些发现一致。9我们还假设，发生BPD的婴儿，特别是轻度BPD的肺功能在新生儿期会恶化。然而，我们记录了相反的情况，那就是在整个新生儿期，三组的肺功能都有所改善。然而，我们的推测是正确的，即新生儿期肺功能的变化会根据BPD的严重程度而有所不同。中/重度BPD组肺功能改善率最高，但在28天时，他们的肺功能仍低于其他两组，与他们更大的呼吸支持需求保持一致。
两组在机械通气持续时间方面存在差异，因此在使用呼吸机时，BPD组比非BPD组测量的时间更多(参见补充数据，仅在线获取)。气管导管，尤其是小口径的气管导管，会显著增加总呼吸阻力，但我们没有发现两组之间的阻力结果有显著差异。然而，耐药性的结果比依从性和FRC的结果更多变，这可能使我们无法看到组间的差异。然而，当我们将电阻结果与FRC结果(比电导)联系起来时，我们仍然没有证明两组之间存在显著差异。表面活性剂可改善肺功能，但如果在机械通气过程中进行测量，这可能会被掩盖。10在这项研究中，使用单一呼吸力学技术测量依从性和阻力，并在与呼吸机断开的短时间内评估通气婴儿。表面活性剂是管理通常在出生1 h和第二个剂量,如果需要,给出了在未来12 h。第一个肺功能测量了3天,因此,改善肺功能在新生儿期我们将演示没有表面活性剂政府的直接后果。肺功能随时间变化的95%参考范围的大小强调了个体之间结果的可变性。事实上，在短时间内，个人的测试结果也可能存在差异，这降低了“现场”测试结果的有用性。测量需要相当多的专业知识，因此，作为一种研究而不是临床工具更有用。
在后表面活性物质时代，患有BPD的婴儿FRC较低，11我们的结果与这一发现一致。他等12在继续发展BPD的婴儿中，抵抗明显更高，但依从性没有显著差异。他们的人群与现在不同，他们出生时体重都低于1.000公斤，Exosurf用于管理而不是预防呼吸窘迫综合征;Exosurf不如“天然”表面活性剂有效。13此外,12他们的第一次肺功能测量是后来进行的，通常是在第6或7天。12Tortorolo等，14和我们一样，我们将婴儿分为轻度和重度BPD，并发现依从性，而不是抵抗性，结果可预测BPD。我们推测，我们组之间抗性结果缺乏显著差异，这反映出新的BPD不是以前看到的损伤/修复范式，但也可以用抗性结果的大变异性来解释。BPD现在被认为是一种发育不良序列，由正常发育信号的干扰/中断导致的终末成熟和肺泡化。15BPD后儿童气道功能持续异常已被描述。1617
这项研究的优势在于，我们使用相同的测量技术对连续出生的婴儿进行评估，因此包括了一系列呼吸状态的婴儿。与非BPD组相比，BPD组的肺功能显著降低，且在出生后逐渐改善，可能提示产前损伤已影响其出生时的肺功能。然而，两组婴儿暴露于绒毛膜羊膜炎的比例没有显著差异。那么，我们的数据与沃特伯格的报告不一致等，18发现绒毛膜羊膜炎后BPD的发病率较高。BPD组的胎龄18和目前的研究一样，低于非bpd组，而且他们没有根据胎龄调整数据。至少有18项后续研究调查了BPD和绒毛膜羊膜炎之间的关系，在那些进行了多变量调整的研究中，与绒毛膜羊膜炎相关的BPD风险没有显著差异。19在一项对婴儿进行各种因素匹配的病例对照研究中，绒毛膜羊膜炎与BPD风险增加有关，但只有在婴儿随后出现产后感染或需要机械通气超过7天的情况下。20.在本研究中，与无BPD组相比，BPD组婴儿需要更长的机械通气时间和更大比例的出生后感染。
患BPD的婴儿出生时明显早于未患BPD的婴儿。我们分析了我们的数据，以确定PMA和肺功能结果之间是否有任何关系。有趣的是，这突出了肺功能结果的“连续性”。这让我们推测，随着PMA的增加，肺功能继续改善，如果这一持续的过程在早产的关键阶段被打断，那么这将导致慢性氧依赖(BPD)。在婴儿期，患有BPD的早产儿肺功能异常已被突出。在PMA的44周，Latzin等21与年龄匹配的健康早产儿和足月对照组相比，患有BPD的婴儿有较高的呼吸频率和较低的呼气流量峰值时间和呼气时间比值。Hulskamp等22在具有类似PMA的婴儿中突出显示，21FRC的减少与补充氧的天数显著相关。此外，在校正年龄约1岁时，与足月出生的对照组相比，患有BPD的婴儿的肺弥散能力显著降低，但肺泡体积没有降低。23
总之，我们已经证明，在早产儿中，肺功能在整个新生儿期都得到改善，无论随后的BPD状态或BPD发展的严重程度如何。与轻度BPD或无BPD相比，中度/重度BPD的婴儿在第3天肺功能明显恶化，在第2天需要更高的吸入氧浓度。因此，我们的结果与患有最严重肺部疾病的婴儿发展为中度/重度BPD的风险最大的情况相符。我们的结果表明肺功能随着PMA的增加而改善，并强调需要更有效的产前干预以防止早产。
工具书类
脚注
资金CM由查尔斯·沃尔夫森慈善信托基金资助。
相互竞争的利益没有一个
患者同意获得的。
伦理批准本研究在国王学院医院研究伦理委员会的批准下进行。
出处和同行审查不是委托;外部同行评议。
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