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在covid -19相关细胞因子风暴综合征患者中,糖皮质激素联合或不联合托珠单抗与仅支持治疗的历史对照比较:CHIC研究结果
免费的
  1. 索非亚男友12
  2. Rémy L M Mostard3.
  3. 塞萨尔Magro-Checa1
  4. 克里斯特尔M P范东恩1
  5. 汤姆多尔曼4
  6. 杰奎琳Buijs5
  7. 米歇尔•Gronenschild3.
  8. 马丁·德·克鲁夫3.
  9. 埃里克·H·J·范·哈伦3.
  10. 汤姆·范·克拉伊3.
  11. Mathie P G Leers6
  12. 拉尔夫。彼得斯1
  13. 黄荣华7
  14. Robert B M Landewé18
  1. 1风湿病学祖德兰医疗中心海尔伦林堡,荷兰
  2. 2风湿病学莱顿大学医学中心莱顿Zuid-Holland,荷兰
  3. 3.肺科祖德兰医疗中心海尔伦林堡,荷兰
  4. 4重症监护室祖德兰医疗中心海尔伦林堡,荷兰
  5. 5内科祖德兰医疗中心海尔伦林堡,荷兰
  6. 6临床化学与血液科“,祖德兰医疗中心海尔伦林堡,荷兰
  7. 7临床药学、药理学与毒理学系“,祖德兰医疗中心海尔伦林堡,荷兰
  8. 8阿姆斯特丹风湿病中心AMC阿姆斯特丹,荷兰
  1. 对应到索菲亚·拉米罗博士,荷兰林堡6419 Heerlen Zuyderland医疗中心风湿病科;sofiaramiro在}{gmail.com

摘要

目标前瞻性研究重度covid -19相关细胞因子风暴综合征(CSS)患者,与仅接受支持性护理的历史对照组患者相比,联合或不联合托珠单抗的糖皮质激素强化疗程是否能加速临床改善、降低死亡率和预防有创机械通气。

方法自2020年4月1日起,covid -19相关CSS患者(定义为快速呼吸恶化,3个生物标志物中至少有2个有重要升高)(c反应蛋白>100 mg/L;铁蛋白>900µg/L;d -二聚体>1500µg/L),连续5天静脉注射大剂量甲基强的松龙(第1天250 mg,第2-5天80 mg)。如果呼吸状况没有得到充分改善(43%),则在第2天或之后添加白介素-6受体阻阻剂托珠单抗(8 mg/kg体重,单次输注)。从3月7日至3月31日收治的患者(n=350)中回顾性抽取covid -19相关CSS(相同定义)对照患者,并在性别和年龄上与治疗患者一对一匹配。主要结局是在严重流感肺炎患者或出院患者中,根据世卫组织认可的7项试验量表,改善≥2个阶段。次要结局为医院死亡率和机械通气。

结果在基线时,治疗组(n=86)和对照组(n=86)的所有COVID-19患者均有CSS症状并出现急性呼吸衰竭。接受治疗的患者达到主要结局的可能性提高了79% (HR: 1.8;95% CI 1.2 ~ 2.7)(提前7天),死亡率降低65% (HR: 0.35;95% CI 0.19 ~ 0.65)和71%无创机械通气(HR: 0.29;95% CI 0.14 ~ 0.65)。在混杂和敏感性分析中,治疗效果保持不变。

结论一种涉及高剂量甲基泼尼松龙疗程的策略,如果需要,随后使用托珠单抗,可能会加速呼吸恢复,降低医院死亡率,并降低covid -19相关CSS的有创机械通气的可能性。

  • 细胞因子
  • 糖皮质激素
  • 生物治疗
  • 流行病学

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数据来自Altmetric.com

关键信息

关于这个主题我们已经知道了什么?

  • covid -19相关细胞因子风暴综合征(CSS)是严重急性呼吸综合征冠状病毒2型感染的重要并发症,高达25%的患者出现这种症状,往往导致致命结局。

这项研究补充了什么?

  • 一项涉及高剂量糖皮质激素疗程的策略,如果需要,随后使用托珠单抗,已证明与仅支持治疗相比,可以加速呼吸恢复,降低医院死亡率,并降低有创机械通气的可能性。

这将如何影响临床实践或未来的发展?

  • 应认识到CSS是一种可治疗的COVID-19并发症,应及时开始免疫抑制治疗。

  • 使用高剂量糖皮质激素治疗是一种方便的选择,因为糖皮质激素是安全的、广泛可用的和便宜的。

视频摘要

简介

细胞因子风暴综合征(CSS)是一种全身性高度炎症状态,是一种罕见的、潜在致命的并发症,可引起各种感染、恶性肿瘤和自身免疫性疾病,如全身性幼年特发性关节炎。1 2在COVID-19肺炎患者中,CSS的发生率高得惊人(10%-20%),并可能导致严重的发病率,包括多器官功能衰竭和死亡。3 4如果患者出现快速呼吸恶化,并伴有高热和不成比例的高c反应蛋白(CRP)和血清铁蛋白等,可以怀疑为CSS。4虽然COVID-19仍缺乏治愈性治疗,但强化免疫抑制治疗可能改善与COVID-19相关的CSS并改善结果。5迄今为止,关于covid -19相关CSS的免疫抑制治疗的信息只是传闻。6 - 9

Zuyderland医疗中心(ZMC)是一家大型教学医院,负责护理林堡省南部的45万居民。南林堡人口老龄化,健康状况相对较差10 11COVID-19大流行对该地区造成了严重打击。2020年3月7日至3月31日期间,有350多名严重COVID-19患者入院治疗。30%的患者出现了与covid -19相关的CSS症状,其中许多人需要重症监护治疗,超过40%的患者死亡。

到2020年3月底,ZMC的医生同意启动一项针对covid -19相关CSS的实验性治疗方案,并在一项前瞻性观察研究中严格跟踪这些患者。咨询风湿病专家,因为他们在免疫抑制治疗方面的专业知识,正如最近欧洲抗风湿病联盟建议的那样。12该协议回应了医生们普遍认为需要做的事情,而不仅仅是为他们提供支持性护理。临床医生反驳了在CSS患者中进行强化免疫抑制治疗与单独支持治疗的随机对照试验(RCT)的看似明显的选择,因为在仅支持治疗的条件下,医院死亡率高得令人无法接受,不愿面对估计死亡率为40%的危重患者,以及不接受额外实验性治疗的一对一赌博。以及前所未有的大流行带来的巨大时间压力。

在这里,我们描述了86例根据方案治疗的COVID- 19相关性CSS患者(第2期)与86例在方案生效前接受支持性护理的COVID- 19相关性CSS患者(第1期)的结果(细胞因子风暴综合征(CHIC)中的COVID高强度免疫抑制研究)。治疗组的每个患者都与对照患者一一匹配,以创建伪随机化。

方法

病人

为了避免医院护理系统的衰竭,ZMC事先与当地全科医生和养老院医生达成协议,如果存在严重的临床虚弱,预期寿命明显有限,或严重合并症合并COVID-19预计会产生非常不利的结果,则不将(疑似)COVID-19患者转到医院进行诊断和支持护理。

ZMC收治的所有COVID-19患者都在ZuydErLand COVID-19登记处(ELVIS)进行了登记,可以从中检索人口统计学数据、临床体征和症状。ELVIS中的所有患者都收到了关于登记处的书面信息,以及一份退出表格,以防他们不想参与。CHIC研究中纳入的患者均不反对参与。

治疗组(第2期):符合CHIC治疗方案的患者必须被诊断为COVID-19并有伴有CSS的证据。COVID-19的诊断包括存在提示COVID-19的临床体征和症状,并结合严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) PCR检测阳性或COVID-19 CT分级(CO-RADS) 4或5胸部CT结果。13

为了满足本研究中的CSS标准,患者必须在休息时氧饱和度≤94%(环境空气)或呼吸过速(>30/min)。此外,他们必须满足以下三个生物标志物标准中的至少两个:高CRP (>100 mg/L),高血清铁蛋白(>900µg/L,或入院48小时内水平增加两倍)和高d -二聚体水平(>1500µg/L)。治疗方案没有相关的排除标准。

每个患者都被充分告知治疗策略的适应症外特性和潜在的副作用。在治疗策略开始前获得知情同意。如果患者没有能力执行许可,则由其最近的亲属给予知情同意。

对照组(第1期):可能符合回顾性组合对照组的患者必须在2020年3月7日至3月31日期间入院。如上所述,他们的数据是回顾性收集的,以确定是否存在COVID-19肺炎。此外,还检索了有关日常呼吸状态的临床数据,以及CRP、血清铁蛋白和血清d -二聚体水平。在可用的情况下,随后在储存的血清样本中确定遗漏的实验室检测。如上所述,检查呼吸恶化的标准。如上所述,应用CSS生物标志物标准。所有对照患者的合格性由两名医生(CD和CMC)在患者的电子文件中独立检查,意见不一致的病例由第三名医生(SR)在不了解临床过程和结果的情况下决定。

结果

主要终点为出院或至少两个阶段的改善(与基线相比;该量表最初是为流感肺炎患者的试验而开发的,并用于COVID-19患者的几项试验。14 - 16这些阶段是:(1)未住院,能够恢复正常活动;(二)未住院,但不能恢复正常活动的;(三)住院,不需要氧疗;(4)住院,需加氧治疗;(5)住院,需要高流量鼻氧疗、无创机械通气或两者兼有;(6)住院,需要体外膜氧合、机械通气或两者兼有;(7)死亡。在我们的研究中,我们使用了从2到7的量表,因为我们(目前)还不能收集关于出院患者是否能够恢复正常活动的信息。

主要次要结局是医院死亡率和开始有创机械通气的必要性。其他次要结果包括某一阶段WHO评分的改善、第7天和第14天WHO评分的改善、脱离氧气治疗的独立性、幸存者的机械通气持续时间和幸存者的住院时间。

如果满足主要和次要结局的基线和时间点,则前瞻性地确定所有治疗患者,并通过回顾所有对照患者的图表来确定。

处理协议

治疗方案包括两个步骤:(1)第1天立即静脉注射甲基强的松龙(MP) 250 mg,随后在第2-5天静脉注射MP 80 mg,如果认为必要和安全,可选择延长2天;(2)在第2天至第5天之间,增加针对白细胞介素-6受体的单克隆抗体托珠单抗(TCZ)的免疫抑制治疗(单剂量TCZ,静脉注射8mg /kg体重,最大800mg)。升级为TCZ的标准是呼吸状态缺乏临床改善或恶化(根据世卫组织量表评估)。第5天MP延长2天的标准是呼吸状态的明显临床改善(WHO分级≥1级改善),但生物标志物部分下降(CRP减少小于50%)。密切的多学科监测是战略的一个组成部分,并通过每日会议(RLMM, RBML, CMC, SR, CMPD, RP, MG, EHJvH, JB)确保,在会议上讨论方案中的所有患者并优化治疗。讨论集中在免疫抑制治疗的决定,治疗继发性感染,血栓栓塞和心脏并发症。在MP治疗期间,每天评估两次血糖水平。

Cointerventions:所有患者接受头孢曲松治疗(每24小时2g,持续7天),直到2020年5月11日,在负荷剂量为600 mg后,氧饱和度<90%氯喹每12小时300mg,除非心电图上校正的QT间期延长(>500 ms)。该超适应症治疗已获得知情同意。

并发症

密切监测住院期间的并发症。特别关注的并发症是与短期高剂量MP和TCZ相关的众所周知的不良事件,包括细菌或真菌感染、急性发作性充血性心力衰竭或现有充血性心力衰竭加重、心律失常和胃肠道出血。

匹配过程:在第一步选择后,使用Stata中的match命令对治疗组92例患者和对照组106例患者的两个数据文件进行性别(M, F)和年龄(<50岁、50 - 59岁、60-69岁、70-79岁、≥80岁5个年龄组)1:1匹配。最佳匹配结果产生了两组,每组86名患者(87%的潜在可用患者可以匹配)。

主要分析

对治疗组和对照组在基线时的可比性进行了广泛变量的描述性分析,并应用常见的组间差异单变量统计检验来检验是否必须拒绝无差异的原假设。治疗组和对照组患者在时间-事件基础上进行比较,采用比例风险回归分析(Cox)。对随访进行审查:(1)患者死亡时;(2)患者何时出院;或(3)2020年5月19日随访结束时(以先到者为准)。按照惯例,在研究过程中死亡的患者不可能有改善(“零改善”)。

由于在基线时样本相对较小,而变量数量相对较高,因此在最终选择变量进行多变量调整之前,需要对影响中介和混杂进行预先指定的分析。该分析涉及两步程序,首先通过测试每个基线变量与治疗组的相互作用来排除效应修改,并对主要效应进行调整。随后,通过将变量添加到模型中,调查治疗组和结果之间的相关性的大小是否改变>10%,检查每个变量的混淆。预先决定,除了治疗组、年龄和性别(默认变量)之外,只有具有临床相关相互作用且p值<0.1的变量才会在单独的层中进行分析,并且只有具有真正混淆潜力且符合混淆定义的变量才会被纳入最终的多变量模型。

使用Stata V.12进行图形诊断和统计检验,以检验比例危险假设。建立Kaplan-Meier生存图,使用log-rank检验比较治疗组和对照组的生存曲线。

敏感性分析

在最终的多变量模型中,处理的效应大小受到了几项敏感性分析的稳健性的挑战。三种敏感性分析与主要分析类型相同,但患者选择不同:(1)所有患者减去基线时已经使用机械通气的患者;(2)除TCZ外的所有患者;或(3)所有患者减去最低(<50岁)和最高(≥80岁)年龄组的患者(修剪)。

样本量的考虑

在CHIC研究开始时,只有关于仅在支持性护理条件下covid -19相关CSS患者住院死亡率的临时信息。根据早期经验,我们假设40%的医院死亡率。为了宣布观察到的绝对差异具有20%或以上的统计学意义(死亡率降低50%,在alpha=0.05和beta=0.20(幂值:80%)),每组至少需要79例患者。

资金来源的作用

本研究没有资金来源。通讯作者拥有研究中所有数据的完全访问权,并对是否提交发表的决定负有最终责任。

结果

配对后,172例患者(每组86例)可供分析。所有患者和对照组均为白种人。平均年龄和性别分布相似。年龄范围很广;年龄较小和较大的患者有适当的代表(在线补充表S1).表1展示了描述两组组成的广泛变量数组。总的来说,各组变量的分布是很平衡的,但也有一些差异。两组的平均身体质量指数(BMI)都很高,但对照组比治疗组高出近2个单位。对照组的COVID-19 PCR阳性率略高,这是由于随着时间的推移,检测能力即将出现短缺,同时在高先验概率条件下,胸部CT的诊断价值越来越有信心(CO-RADS评分在各组之间是平衡的)。在两个方向均发现基线时共病的差异。对照组糖尿病患者较多(p<0.05)。治疗组出现心血管疾病(p=0.2150)和心律失常(p=0.0290)的患者较多。Charlson共病指数平均较低,对照组略高(p=0.1688)。

表1

基线人口学和临床特征

两组基线时的WHO平均评分相似,不同阶段的分布倾向于对照组中需要机械通气的患者更多,而治疗组中需要高流量氧气的患者更多。CSS的生物标志物在两组中均显示CRP、血清铁蛋白和d -二聚体的平均水平非常高,但对照组的血清铁蛋白(p=0.0562)和d -二聚体(p=0.3470)水平略高。铁蛋白和d -二聚体均呈非正态分布,存在异常值,对照组中50%以上的d -二聚体水平缺失。

两组的所有患者(除治疗组的一名患者外)均按规定接受抗生素治疗,近80%的患者接受氯喹(表2).对照组患者均未接受任何剂量的糖皮质激素(GC)或TCZ。重症监护室对照组的7名患者在3月20日之前接受了抗病毒治疗(洛匹那韦/利托那韦)。自即日起,抗病毒治疗从我们重症监护室的方案中删除,因为出版物显示在COVID-19的标准护理之外,洛匹那韦-利托那韦治疗没有任何益处。14接受治疗的患者接受MP的时间略长于最初规定的5天,原因是25例患者(29%)延长了治疗,8例患者(9%)接受了MP的第二个疗程。在所有86名患者中,37名患者(43%)在平均滞后4天后接受TCZ治疗,因为MP的临床改善不足。2名患者(2%)接受了第二次TCZ剂量,均在第一次给药5天后。

表2

住院期间接受的治疗

表3显示主要和次要结果。与对照组患者相比,治疗组患者达到呼吸状态两阶段改善的主要结局的可能性高出79% (HR: 1.79;95% CI 1.20 ~ 2.67,表3)并且他们平均提前7天(中位数)到达,都是在出院前。他们在第7天和第14天的WHO评分(表4)一致较好(p<0.0001)。每组世卫组织临床改善的发展可见于图1.随访5 ~ 7天曲线开始分离。

图1

临床改善和医院死亡率。图显示临床改善(A)定义为WHO评分7分的2点改善,(B)分层治疗的covid -19相关细胞因子释放综合征患者的医院死亡率(治疗组与对照组)。

表3

治疗(vs对照)对结果的影响,单变量和多变量分析

表4

结果

治疗组的住院死亡率比对照组低65% (HR: 0.35;95%置信区间0.19 ~ 0.65;表3图1).在住院第14天,治疗组有10名患者死亡,对照组有33名患者死亡(p<0.0001) (表4).

治疗组由于呼吸恶化而演变为机械通气的可能性降低了71% (HR: 0.29;95%置信区间0.14 ~ 0.60;表3在线补充图S1).基线时未进行机械通气的患者中(表4),机械通气(新开始)的日发生率为1.3% vs 5.4% (p=0.0003)。一旦机械通气,各组机械通气时间无差异。

效应修正和混杂分析揭示了一个临床相关的相互作用(治疗组vs基线血清铁蛋白水平)和六个相关混杂因素(BMI、吸烟状况、高血压、糖尿病、心血管疾病和心律失常)。血清铁蛋白水平高于中位数(>1419µg/L)的患者的治疗效应量高于血清铁蛋白水平低于中位数的患者(WHO 2点临床改善的HR: 2.7 vs 1.6) (联机补充表S2).

在所有结果的多变量模型中,6个相关混杂因素与年龄和性别一起作为协变量输入(表3).对所有7个分析结果进行混杂校正后,估计治疗效果增加而不是减少。检查所有模型是否违反比例风险假设(在线补充图S2).

在三项敏感性分析中,所有主要效应均保持不变,且具有统计学意义(表5).值得注意的是,在排除43%接受TCZ的患者的敏感性分析中,所有结局的治疗效果都增加并保持统计学显著性,这表明仅通过高剂量GC可达到临床相关的治疗效果(表5联机补充表S3).

表5

敏感性分析

患者对短期但强化的免疫抑制治疗耐受良好。并发症在各组间平衡(表6).15例患者在住院期间被诊断为细菌感染(治疗组8例,对照组7例)。治疗组有更多肺栓塞的趋势(p=0.0590)。两组均发生心律失常,但治疗组发生率略低(p=0.265)。

表6

住院期间的并发症

讨论

对与covid -19相关的CSS患者进行强化免疫抑制和密切监测的策略与仅进行支持性护理的策略的历史对照比较表明,呼吸状态的临床相关改善的可能性增加79%,并可加速7天的中位数,医院死亡率可降低65%,入院期间机械通气的需求可减少71%。这些结果是强有力的,特别是如果在后来的随机试验中得到证实,从医学和社会的角度来看,这些结果是高度相关的。

需要强调的是,这项研究不能被解读为随机对照试验。尽管进行了多次努力使对照患者与治疗患者尽可能接近,但仍不能假定基线时的预后相似性。未测量变量可能造成残留混淆。虽然患者的年龄和性别几乎完全匹配,并且努力确保只有在有CSS证据的情况下才对对照患者进行采样,但仍然存在某些基线差异,尽管是在两个方向上。糖尿病和肥胖症在对照组患者中略显普遍,CSS的一些生物标志物也略高。另一方面,心血管合并症和心律失常在接受治疗的患者中更为普遍。严格的混杂分析显示,这些潜在的混杂因素对治疗效果的大小都没有降低影响,这重要地增加了单变量结果的可信度。相反,在对混杂因素进行调整后,hr似乎增加而不是减少,这一观察结果可能表明统计上的过拟合,因此相关性有限。

然而,一个潜在的(时间)周期效应可能影响了结果。17这种影响是本研究设计所固有的,不能进行调整。所有对照组患者入院时间至少比治疗组患者早3周。这些患者是在大流行的初始阶段第1期发病的,不能排除第1期与covid -19相关的CSS比第2期更严重,患者在大流行的最初几周没有得到最佳的支持护理,或者第1小时的感染患者健康状况最差。然而,这个论点也可以反过来。在第一阶段,重症监护能力仍然相对较高,专家们在启动低阈值机械通气方面有一些共识,而在第二阶段,患者不得不与已经占用了高护理设施的患者“竞争”,工作人员也很疲惫。对照组中比治疗组中更多的患者在基线时已经接受了机械通气支持,这反映了这种情况。对这种不平衡的调整不影响治疗效果。与covid -19相关的CSS在第1阶段比第2阶段更严重的观点也缺乏证据。我们的方案的开始与荷兰COVID-19入院人数的高峰(4月2日)一致,并比死亡率高峰提前了5-7天。18住院和死亡率的发生率密度在第一阶段增加,在第二阶段下降,但在荷兰,作为住院人数的一部分,死亡率在第二阶段实际上高于第一阶段。虽然这是一个间接的论点,但它反对在第2期患有covid -19相关CSS的患者预后更好。尽管如此,我们面对的是一种新的疾病,治疗标准也在迅速发展。即使在我们研究的时间框架内,开始机械通气、诊断血栓和抗凝治疗的政策也发生了变化。例如,在治疗组中发现更多肺栓塞的趋势,反映了随着时间的推移,对血栓的搜索更加仔细。这些进展对我们的研究和其他即将发表的研究的外部有效性(概括性)产生影响,并可能导致日常实践中的治疗效果似乎没有本早期研究中发现的对比那么显著。

包括世界卫生组织在内的几位专家19警告不要用GCs治疗SARS-CoV-2感染的危重患者,这一建议可能对许多患者产生严重影响。这种短疗程GC治疗CSS的风险需要与已有的长期使用GC治疗风湿病和肌肉骨骼疾病(RMD)分开。他们特别担心病毒清除能力受损和继发细菌感染。然而,CHIC研究中的患者对免疫抑制治疗的耐受性非常好,我们没有发现病毒清除受损或细菌重复感染的证据。然而,需要更长的随访才能最终确定该策略的安全性和有效性。

猜测策略的哪一部分会产生最大收益是诱人的,但也有风险。我们认为,早期干预(“机会之窗假说”)、强化免疫抑制和多学科团队的密切监测结合起来,最好地解释了有利的结果。CHIC的研究结果还表明,及时给予高剂量GCs可为超过一半的患者提供显著的益处,而TCZ仅适用于那些仅使用MP临床改善不足的病例。考虑到TCZ在许多国家的有限供应和TCZ的高成本,这是一个重要的发现。

对于rmd患者,使用GC和TCZ以外的化合物(如肿瘤坏死因子α抑制剂或白细胞介素-1受体拮抗剂)进行治疗可能具有类似的有益效果,这并非不可想象。7 8 20我们选择的高剂量MP(广泛可用并在严重全身炎症疾病中具有众所周知的情况)和TCZ(具有一种罕见的医源性CSS的现有适应症),21在某种程度上是偶然的。未来的随机对照试验可能会有结果,但需要时间。

我们对CSS的定义相当实用和武断,但足以从大约800名(25%)患者中选择约200名COVID-19和CSS患者。如果不治疗,这个严重亚组的死亡率超过40%。除了呼吸状态快速恶化的临床标准外,我们还根据我们对早期COVID-19患者的经验,在截止水平上使用了常用的CSS生物标志物。血清铁蛋白水平高于中位值1419µg/L的患者治疗获益最高,可视为COVID-19相关CSS决定COVID-19即时预后假设的重要支持。微调这些CSS的阈值,并引入其他生物标记物来诊断CSS可能会进一步改善CSS的定义并优化治疗效果。

选择世卫组织认可的针对严重流感肺炎患者的结局分类,仅次于医院死亡率,似乎是合理和可行的。改善至少两个阶段或出院的定义确实恰当地反映了临床改善。事实上,所有出院患者也符合两期改善的标准。

虽然我们原则上主张在随机对照试验中进一步研究像我们这样的策略,但一个有趣的哲学问题是,在对照组中“只进行支持性护理”的随机对照试验在未来是否合理。鉴于CSS合并COVID-19的生物学合理性及其高死亡率,尽管缺乏来自随机对照试验的正式证据,但考虑到免疫抑制疗法的可能益处(如本文所述),仅对与COVID-19相关的CSS进行“支持性护理”在伦理上是有争议的。虽然在CHIC研究中发现的治疗效果的量级可能在某种程度上被正式的方法推理所低估,但整个对比不太可能仅仅是由于残留混杂造成的。对新冠肺炎相关CSS治疗的评估可能受到了危机本身的影响。

总之,我们在这里证明,在covid -19相关CSS患者中,在改善不足的情况下,使用高剂量MP,然后使用TCZ的策略可能会加速呼吸恢复,降低医院死亡率,并降低有创机械通气的可能性。尽管有这些令人鼓舞的结果,但仍需要进一步的确认。

致谢

作者非常感谢Zuyderland医疗中心的医疗保健专业人员,他们在大流行的情况下使这项研究成为可能,以及ZMC董事会对研究团队的信任和对研究进行的支持。此外,作者还要感谢参与数据输入的医学学生(Susan Voncken, Marlieke Elsendoorn, Jasper Broerse, Twan Feron, Mandy Jongbloed和Sophie Laven)和研究部(Bureau Wetenschappelijk Onderzoek, BWO)的员工,即Anke Linssen, Esther Bergman, Christel Jacquot, Marijke Lemmens和Audrey Merry。作者还感谢D van der Heijde教授对手稿的批判性阅读。

参考文献

补充材料

  • 把总结

    免责声明:这是一篇由医学专业人士撰写的科学文章的摘要(“原文”)。摘要的撰写是为了帮助非受过医学训练的读者理解原文的一般观点。它是“按原样”提供的,没有任何保修。你应该注意,原始文章(和摘要)可能并不完全相关或准确,因为医学科学是不断变化的,可能会发生错误。因此,非常重要的是,读者不要依赖摘要中的内容,并向他们的医疗专业人员咨询他们的医疗保健的所有方面,只有在他们的医疗专业人员指示下才依赖摘要。请查看我们完整的网站条款和条件。
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脚注

  • 处理编辑器Josef S Smolen

  • 贡献者SR、RLMM、CMC和RBML设计了研究。所有作者均对数据收集有贡献。SR和RBML对数据进行了分析。SR, RLMM和RBML对结果进行了批判性的解释,并起草了第一版手稿。所有合著者一起讨论了这些发现,严格审查了手稿并批准了最终版本。

  • 资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。

  • 相互竞争的利益SR报告来自艾伯维的个人费用,来自礼来的个人费用,来自MSD的赠款和个人费用,来自诺华的个人费用,来自UCB的个人费用,来自赛诺菲的个人费用,在提交的工作之外。RLMM报告来自勃林格殷格翰的个人费用,来自罗氏的个人费用,来自加拉帕戈斯群岛的个人费用,在提交的工作之外。CMC是礼来赞助的一项研究的临床试验研究员,也是GSK赞助的一项研究的副研究员。CvD报告来自诺华的个人费用,来自罗氏的个人费用,在提交的工作之外。TD报告了来自adrenaline omed、Inotrem、Roche、Shionogi and Co的资助,以及CASTOR的其他资助。MG报告来自罗氏的个人费用,来自MSD的个人费用,在提交的工作之外。MdK报告来自ALK的个人费用,来自阿斯利康的个人费用,来自勃林格殷格翰的个人费用,来自赛诺菲健赞的个人费用,在提交的工作之外。ML报告了来自阿斯利康(AstraZeneca)、辉瑞(Pfizer)、罗氏(Roche)的个人费用以及提交的工作之外的资助。RP报告来自辉瑞的资助和个人费用,来自艾伯维的资助和个人费用,在提交的工作之外。RL报告来自艾伯维的个人费用,来自BMS的个人费用,来自加拉帕戈斯群岛的个人费用,来自吉利德的个人费用,来自詹森的个人费用,来自诺华的个人费用,来自辉瑞的个人费用,来自罗氏的个人费用,来自UCB的个人费用,在提交的工作之外; and owner and director of Rheumatology Consultancy, a company that provides consultancy and read services for clinical trials.

  • 患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

  • 患者发表同意书获得的。

  • 伦理批准医学伦理委员会和ZMC董事会批准了研究方案,研究于2020年4月1日开始招募患者。

  • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

  • 数据可用性声明数据可以从第三方获得,但并不公开。

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