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摘要
背景在大多数试验中，与特发性PAH相比，结缔组织疾病相关肺动脉高压(CTD-PAH)患者，特别是系统性硬化症(SSc)患者的反应较弱。因此，在某些形式的CTD-PAH中，多环芳烃靶向治疗的益处存在不确定性。
客观的探讨在参加AMBITION试验的CTD-PAH和SSc-PAH患者中，氨布里森坦和他达拉非初始联合治疗与氨布里森坦或他达拉非单药治疗的安全性和有效性。
方法这是来自AMBITION的CTD-PAH和SSc-PAH患者的事后分析，AMBITION是一项针对WHO功能性II/III级PAH患者的事件驱动双盲试验。未接受治疗的患者被随机分为2:1:1至每日一次的氨布里森坦+他达拉非联合治疗或氨布里森坦或他达拉非单药治疗。主要终点为首次临床失败事件(首次死亡、PAH恶化住院、疾病进展或长期临床反应不理想)发生的时间。
结果在主要分析组(N=500)中，187例患者患有CTD-PAH，其中118例为SSc-PAH。在每个亚组中，初始联合治疗与联合单一治疗相比降低了临床失败的风险:CTD-PAH (HR 0.43 (95% CI 0.24至0.77))和SSc-PAH(0.44(0.22至0.89))。最常见的AE是外周水肿，在两个PAH亚组中，最初联合治疗比单一治疗更常见。在亚组中，联合治疗组与单一治疗组不良事件的相对频率相似。
结论这项事后亚组分析提供了证据，表明CTD-PAH和SSc-PAH患者受益于最初的氨布里森坦和他达拉非联合治疗。
试用注册号NCT01178073，发布结果。
- 动脉高血压
- 系统性硬化病
- 治疗
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简介
在肺动脉高压(PAH)的所有关键治疗试验中，主要病因亚组是特发性PAH (iPAH)和结缔组织疾病相关PAH (CTD-PAH);在CTD-PAH人群中，系统性硬化症(SSc)相关的PAH (SSc-PAH)一直是主要原因。1 - 4在使用前列腺素的短期单一疗法临床试验中，1，5，6内皮素受体拮抗剂2，7磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，3.，8与iPAH患者相比，CTD人群对多环芳烃靶向治疗的反应似乎减弱，特别是当用6分钟步行距离(6MWD)评估时。长期事件驱动试验的结果，SERAPHIN9和GRIPHON10在大多数患者接受联合治疗的情况下，表明CTD-PAH与iPAH患者在事件风险方面有类似的降低，尽管在两项试验中都没有给出SSc-PAH的分值。最近一项比较iPAH和CTD-PAH治疗反应的荟萃分析得出结论，CTD-PAH的治疗在增加6MWD和减少临床恶化的发生方面都不如iPAH有效。11
SSc-PAH患者的观察数据表明，尽管有更轻微的血流动力学功能障碍，但与iPAH患者相比，生存率也有所降低。12相比之下，非ssc - ctd - pah患者在接受pah靶向治疗时表现出与iPAH患者相似的生存曲线。13
反应减弱，特别是在短期试验中，导致人们认为6MWD测试可能不是SSc-PAH患者的合适终点。14静脉闭塞性疾病发病率的增加15神秘的左心介入，16相关肺部疾病17以及肌肉骨骼的累及14被认为是明显反应减弱的潜在解释。
之前报道的AMBITION试验是一项III/IV期随机、双盲、事件驱动试验，比较了氨布生坦和他达拉非初始联合治疗与氨布生坦或他达拉非单药治疗在WHO/纽约心脏协会功能性II或III级PAH患者中的安全性和有效性。18AMBITION纳入了相当数量的CTD-PAH患者，因此提供了一个机会，在一项长期的事件驱动研究中评估初始联合治疗与单一治疗的反应。
我们对CTD- pah人群以及CTD组的SSc子集进行了事后分析。此外，我们还提供了来自AMBITION研究的iPAH/遗传性PAH (hah)患者的数据，以探讨PAH病因之间是否有不同的治疗反应。
方法
研究设计与监督
这是之前详细描述过的AMBITION试验的事后亚组分析。18随机化使用交互式语音响应系统集中执行。符合条件的患者根据PAH的潜在病因(iPAH/hPAH vs非iPAH)和WHO功能等级(II vs III)进行分层。在这两个层次中，患者被随机分为2:1:1的初始联合治疗(氨布里森坦10mg +他达拉非40mg)或单药治疗(氨布里森坦10mg +安慰剂或他达拉非40mg +安慰剂)。
监测和数据收集由发起人监督。所有报告的临床事件都由一个独立的临床终点委员会裁决，该委员会对治疗随机化和研究者不知情。统计分析由哈丁顿统计和数据管理进行，并由发起人监督。
病人
患者年龄18-75岁，体重≥40公斤，具有WHO II或III级功能症状，诊断为与药物或毒素、艾滋病毒(疾病状态稳定)或修复的先天性心脏缺陷相关的iPAH、hPAH、CTD-PAH或PAH。此外，所有患者都被要求总肺活量≥预测正常的60%，1秒内用力呼气量≥预测正常的55%，入组时平均肺动脉压≥25 mmhg，肺毛细血管楔压(PCWP)或左室舒张末期压(LVEDP)≤15 mmhg，肺血管阻力(PVR)≥240达因·s/cm5．
研究入组6个月后，对参与者的基线人口统计数据进行盲法回顾，发现左室舒张功能不全的危险因素相对较高。因此，资格标准进行了修订，以包括更严格的血流动力学要求(PVR从≥240增加到≥300达因·秒/cm5适用于所有患者;PVR≥300至<500达因·秒/cm的患者5， PCWP或LVEDP≤12 mm Hg;PVR≥500达因·s/cm5(PCWP≤15 mm Hg)，排除左室舒张功能不全危险因素≥3项的患者:体重指数≥30 kg/m2有原发性高血压、糖尿病史和显著冠状动脉疾病史。主要分析集(PAS)包括符合修订纳入标准的患者。
评估
主要终点是从随机分组到首次判定临床失败的时间，定义为首次发生死亡、因PAH恶化住院(任何因PAH恶化住院、肺或心肺移植、房间隔造口或开始肠外前列腺素治疗)、疾病进展(连续两次就诊间隔≥14天，>较基线6MWD下降15%，并伴有WHO III或IV类功能症状)或不满意的长期临床反应(连续两次随访间隔≥14天，较基线6MWD下降，两次就诊间隔≥6个月，评定WHO III类功能症状)。还分析了主要终点的每个单独成分首次出现的时间。
次要终点包括第24周n端b型利钠肽前(NT-proBNP)水平较基线的变化，对治疗的满意临床反应(6MWD较基线改善10%，WHO I或II类功能症状改善或维持，在第24周就诊前或就诊时无临床恶化事件)，6MWD, Borg呼吸困难指数和WHO功能级别。安全性终点包括不良事件(AEs)和实验室评估。
在筛选和随机随访中进行了疗效和安全性评估;第4、8、16、24周及以后每12周;在最后评估访视时;在研究结束的时候。实验室评估每月进行一次。
统计分析
PAS包括所有接受研究药物并符合修订的入组标准的随机患者。分析提出了诊断多环芳烃;因为这些子组分析是事后的，所以没有给出p值。Kaplan-Meier积极限法用于生成从随机到首次判定临床失败的时间生存曲线。Cox比例风险回归模型用于计算HR和95% CI。NT-proBNP水平以几何平均值和几何平均比率表示，并使用混合模型重复测量进行分析。临床反应满意的患者百分比作为二元终点进行分析，使用逻辑回归，不考虑缺失值。6MWD采用分层Wilcoxon秩和检验进行分析;缺失值是使用最后一次观察结转或PAH死亡或判定住院后缺失数据的最差等级评分来估算的。
在被记录为“其他”形式的CTD-PAH的患者中，26例中有12例被进一步描述为CREST综合征(皮肤钙质沉着症、雷诺现象、食管功能障碍、手硬症和毛细血管扩张)，或局限性或弥漫性皮肤SSc。为了探索这些患者的错误分类导致在SSc-PAH人群中偏向于治疗效果的可能性，在将这些患者分配到SSc-PAH人群时，对主要终点进行了敏感性分析。
结果
PAS的500例患者中有187例患有CTD-PAH，略多于一半(n=103)的CTD-PAH患者被随机分配到初始联合治疗，84例接受联合单一治疗。SSc-PAH占CTD-PAH人群的63%(118/187)。图1显示了该人群在治疗组中的分布，以及表1CTD亚病因的全面分解。
各处理组的种群分布流程图。改良意向治疗(mITT)人群包括随机分组并接受研究药物的患者。前主要分析集(PAS)人群包括随机分组并接受研究药物但不符合修订的入组标准的患者。PAS人群包括随机分组、接受研究药物并符合修订的入组标准的患者。该图的最后一行是事后总结。CTD，结缔组织病;FAV，最终评估访问;PAH，肺动脉高压;SSc，全身性硬化。
在CTD-PAH患者中，SSc-PAH组的患者往往比非SSc-PAH组的患者年龄大(平均61.5岁vs 52.6岁)。诊断时疾病的血流动力学严重程度在SSc-PAH组和非SSc-PAH组之间相似。随机分组接受联合治疗的患者与联合单一治疗的患者的基线特征通常是很平衡的，尽管在SSc-PAH组中发现了一些差异，其中随机分组接受联合治疗的患者有较低的6MWD，较高的NT-proBNP水平和较低的免疫抑制剂使用。在联合治疗组和单个单一治疗组之间没有观察到其他明显差异。表2总结CTD-PAH和SSc-PAH人群的基线特征和血流动力学，并在线补充表S1为SSc-PAH和非ssc - ctd患者提供了相同的数据。
主要终点
在随机接受初始联合治疗的患者中，CTD-PAH人群中发生首次临床失败事件的风险比初始单药治疗的患者降低，与联合单药治疗相比，HRs为0.43 (95% CI为0.24至0.77)(图2A)， 0.51 (95% CI 0.25 ~ 1.01)比氨布里森坦单药治疗，0.40 (95% CI 0.20 ~ 0.77)比他达拉非单药治疗。hr分别对应风险降低57%、49%和60%。在SSc-PAH人群中，联合治疗优于单一治疗的获益幅度相似，与联合单一治疗相比，HRs为0.44 (95% CI 0.22 ~ 0.89) (图2B)， 0.52 (95% CI 0.21 ~ 1.26)， 0.44 (95% CI 0.20 ~ 0.97)，与他达拉非单药治疗。hr分别对应风险降低56%、48%和56%。
(A)结缔组织疾病相关肺动脉高压人群和(B)系统性硬化-肺动脉高压人群从随机到首次判定临床失败的时间Kaplan-Meier曲线。事后数据。HR是用于联合治疗和联合单一治疗。
总体而言，在CTD-PAH中，19%(20/103)的联合治疗患者经历了主要终点事件，36%(30/84)的单一治疗患者经历了主要终点事件;在SSc-PAH中，联合治疗为21%(15/71)，单药治疗为40%(19/47)。
按PAH类型划分的主要终点的四个独立成分首次出现的时间结果，以及临床恶化的时间分析(其中不令人满意的长期临床反应成分从复合终点中去除)，在图3．在CTD-PAH总体人群中，联合治疗和单一治疗因PAH恶化而首次住院的时间差异最大(风险降低:71%;HR 0.29 (95% CI 0.12至0.67))和SSc-PAH人群(风险降低:64%;HR 0.36 (95% CI 0.13 - 1.04))。
在(A)结缔组织疾病相关肺动脉高压人群和(B)系统性硬化-肺动脉高压人群中，首次发生临床失败、临床恶化、死亡、住院、疾病进展和不满意的长期临床反应(ULTCR)的时间森林图。事后数据。HR是用于联合治疗和联合单一治疗。
敏感性分析
在敏感性分析中，病例报告中被分类为其他ctd - pah但被进一步描述为SSc-PAH的患者被包括在内，将SSc-PAH亚群的患者数量从118例增加到130例。其中，75例患者接受初始联合治疗，55例患者随机接受单药治疗。主要终点敏感性分析的HR为0.47 (95% CI为0.24 ~ 0.92)，对应于53%的风险降低，表明任何错误分类对报告的结果几乎没有影响。
二次端点
在第24周，各诊断亚组之间NT-proBNP的平均降低与基线一致，接受联合治疗的患者比联合单一治疗的患者更大:总体CTD-PAH (- 60.4% vs - 43.1%)和SSc-PAH (- 62.8% vs - 38.4%)。对应的几何平均比率表示为%差异，分别为- 30.4% (95% CI - 49.0至- 5.2)和- 39.6% (95% CI - 59.3至- 10.2)。在整个CTD-PAH中，24周时满意的临床缓解率与联合治疗和联合单药治疗相似(35%联合治疗，29%单药治疗;OR 1.321 (95% CI 0.680 ~ 2.565))和SSc-PAH人群(31%联合治疗，29%单药治疗;OR 1.111 (95% CI 0.474 - 2.604))。在整个CTD-PAH (+42.0 vs +24.3 m)和SSc-PAH (+40.9 vs +12.2 m)人群中，第24周接受初始联合治疗的患者与联合单一治疗的患者相比，中位6MWD较基线有更大的增加。两个人群相应的中位差异(联合-单药治疗)分别为+19.7 m (95% CI +1.0 ~ +38.4)和+30.3 m (95% CI +4.0 ~ +56.5)。在一项回顾性分析中，在所有亚组(CTD-PAH、SSc-PAH和非SSc-PAH)中，在基线后任何时间6MWD下降≥15%的患者中，联合单药治疗的比例大于联合治疗(见在线)补充表S2)．
安全
回顾性总结表明，CTD-PAH患者在联合治疗组的平均治疗时间(SD)为584(356)天，在联合单一治疗组的平均治疗时间为499(329)天，而SSc-PAH患者的治疗时间分别为566(363)天和504(330)天。在总体CTD-PAH或SSc-PAH人群中没有发现新的安全信号。这两个人群联合治疗组最常见的ae(≥25%)是外周水肿(CTD-PAH中47%联合，34%安布里森坦和33%他达拉非;SSc-PAH中分别为45%，26%和33%)，头痛(CTD-PAH中33%的组合，32%的安布里森坦和38%的他达拉非;在SSc-PAH中分别为28%、26%和33%)和腹泻(CTD-PAH中为29%、32%安布里森坦和25%他达拉非;在SSc-PAH中分别为28%，17%和29%)。在联合治疗组和他达拉非单药治疗组中贫血发生率相似，但在安布里森坦单药治疗组中没有报道(CTD-PAH中联合治疗19%，安布里森坦0%，他达拉非15%;在SSc-PAH中分别为21%，0%和17%)。在CTD-PAH和SSc-PAH人群中导致永久停用研究药物的严重不良事件(sae)和ae的总体发生率相似，与单一治疗相比，初始联合治疗没有出现此类事件过多的趋势(表3)．在CTD-PAH患者中，联合治疗组SAE率为44%，单药治疗组为34%，单药治疗组为50%。SSc-PAH患者的SAE率相似(分别为44%，39%和58%)。
与iPAH/hPAH亚组比较
基线特征显示iPAH/ pah亚组患者与CTD-PAH和SSc-PAH亚组患者之间存在一些相似点和不同点。iPAH/hPAH患者具有类似的功能状态，但他们平均更年轻，6MWD更长，NT-proBNP水平更低，血流动力学更差(见在线补充表S3)．主要终点的结果(见在线补充图S1)和主要终点的各个组成部分(见网上补充图S2)在iPAH/hPAH人群中与CTD-PAH和SSc-PAH人群相似。对于iPAH/hPAH人群的主要终点，与初始单药治疗相比，初始联合治疗降低了首次临床失败事件的风险(风险降低:49%;HR 0.51 (95% CI 0.31 ~ 0.83))。总的来说，在iPAH/hPAH患者中，联合组的19%(25/134)和单一治疗组的32%(46/145)经历了主要终点事件。在iPAH/hPAH患者的次要终点中，联合治疗组第24周NT-proBNP较基线的平均变化为- 71.2%，联合单一治疗组为- 50.0%;以百分比差异表示的几何平均比率为- 42.5% (95% CI为- 54.6至- 27.0)。与联合单药治疗相比，联合治疗在24周时获得满意临床反应的患者比例更大(40% vs 28%， OR 1.736 (95% CI 1.035 - 2.911))， 24周时中位6MWD较基线有更大的增加(+52.5 vs +26.6 m)。相应的中位数差异为+26.6 m (95% CI +11.6至+41.5)。
在iPAH/hPAH患者中，初始联合治疗时发生的不良事件≥25%为外周水肿(联合治疗48%，氨布里森坦31%，他达拉非27%)和头痛(分别为45%，32%和31%)。其他不良事件以及导致研究药物永久停用的不良事件和不良事件发生率在治疗组中分布更为均匀。在iPAH/hPAH人群中，导致永久停用研究药物的sae和AEs发生率较低(见在线补充表S4)与CTD-PAH和SSc-PAH群体相比。在iPAH/hPAH患者中，联合治疗组的AEs发生率为33%，单药治疗组为37%，单药治疗组为39%，导致永久停用研究药物的AEs发生率分别为11%、8%和11%。
讨论
AMBITION试验包括了相当数量的CTD-PAH患者，以及这种SSc-PAH患者，因此提供了一个机会来探索与任何一种药物的单一治疗相比，这一人群是否对氨布里森坦和他达拉非的初始联合治疗有反应。与联合单一疗法相比，CTD-PAH患者的初始联合治疗导致临床失败的风险降低了57%，SSc-PAH患者的临床失败风险降低了56%。虽然没有提供推断统计数据，但CTD-PAH和SSc-PAH的95% ci都在0-1的范围内。这一结果得到了次要终点的进一步支持，与单一治疗相比，联合治疗在血浆NT-proBNP水平和6MWD方面有更大的改善。联合治疗相对于单一治疗的益处与在整个试验人群中观察到的益处相似。
在CTD-PAH子集中未发现新的安全信号。然而，一些不良事件在CTD-PAH人群中似乎比iPAH/hPAH人群更频繁(如腹泻和贫血)，可能是由于共存的结缔组织疾病。
该亚组分析为CTD-PAH患者的管理提供了大量信息。正如先前的报道，CTD-PAH患者比iPAH/hPAH患者倾向于有更适度的血流动力学功能障碍，尽管似乎没有更好的结果。据报道，CTD-PAH人群，特别是SSc-PAH，预后相对较差，在短期试验中，他们对pah靶向单一疗法的反应(例如，减少临床恶化事件，改善运动能力)，除了最初的epoprostenol试验外，19不像在iPAH/hPAH人群中那么强大。
目前单药组的研究结果支持这一观点，32%的iPAH/hPAH患者，36%的CTD-PAH患者和40%的SSc-PAH患者经历了临床失败事件。然而，iPAH/ pah、CTD-PAH和SSc-PAH联合治疗组临床失败事件的总发生率分别为19%、19%和21%。与联合单一治疗相比，iPAH/hPAH联合治疗的风险降低了49%，CTD-PAH降低了57%，SSc-PAH降低了56%，这表明CTD-PAH人群的初始口服联合治疗可能会导致与iPAH/hPAH患者组相似的结果，至少在本研究期间是如此。
这得到了6MWD结果的支持，特别是对于SSc-PAH，单药治疗在24周(12.2 m)内较基线有有限的改善，这与之前的短期单药治疗试验一致。然而，最初的联合治疗较基线改善了40.9 m，这可能表明6MWD在SSc-PAH患者中可能不是一个不合适的终点，可能是对治疗反应的有用指标。
此外，REVEAL研究显示，6MWD恶化15%与预后显著恶化相关。20.在AMBITION中，在这项长期研究过程中，联合治疗组任何时候恶化≥15%的受试者数量为31/131(24%)，而iPAH/ hah组单药治疗组为46/144(32%)，联合治疗组为21/67 (31%)，SSc-PAH组为20/45 (44%)补充表S2)．
这些结果支持CTD-PAH，特别是SSc-PAH，可能需要更积极的治疗方案才能看到与iPAH患者类似的益处。
在AMBITION中，对方案进行了修订，允许采用更严格的方法从PAS人群中排除毛细血管后肺静脉高压，18这可能为结果提供了一种可能的解释。然而，对改良治疗意向人群(所有接受研究药物的随机患者)的分析，包括另外29例CTD-PAH患者(其中19例为SSc-PAH)，显示了类似的结果，CTD-PAH的风险降低了52% (HR 0.48;95% CI 0.29 ~ 0.82)和54%的SSc-PAH (HR 0.46;95% CI 0.24 ~ 0.90)，表明排除不符合修订纳入标准的患者对结果影响有限。其他合格标准，包括肺功能参数，保持不变，与其他PAH试验一致。肺功能测试(PFT)参数的目的是排除那些PH值可能由肺部疾病驱动的患者。然而，这样的限制并不能排除CTD-PAH人群中包括中度肺纤维化患者的可能性，也不能排除肺静脉闭塞性疾病的可能性。
我们的数据得到了Hassoun及其同事最近发表的一项研究的支持。21在这项开放标签研究中，24名诊断为SSc-PAH的未接受治疗的患者开始使用安布生坦(10mg)和他达拉非(40mg)治疗36周，其共同主要终点右心室质量和PVR降低较基线有统计学显著改善。次要终点也有显著改善，包括肺动脉顺应性的估计(每搏量/肺脉压比)，回波测量的三尖瓣环形平面收缩偏移，6MWD，功能等级和血清NT-proBNP。最常见的ae包括积液(29%)、头痛(29%)和鼻塞(16%);急诊病例罕见且有限，其中一例因液体过载需要住院治疗。
我们的研究有几个局限性。这些是对CTD-PAH和SSc-PAH亚组的事后分析。鉴于非ssc -CTD- pah患者数量较少，CTD亚病因之间的治疗反应不可能进行可靠的比较。当后续描述符提示这些患者可能患有SSc-PAH时，12例患者被归类为“其他”CTD-PAH;然而，敏感性分析显示，这并不影响总体研究结果。
结论
这项针对AMBITION中CTD-PAH患者的事后分析表明，与iPAH/hPAH患者相比，该亚群在初始联合治疗中至少表现得一样好，无论是在临床失败风险的降低还是在运动能力的改善方面。与完整的研究结果相比，CTD-PAH队列中没有观察到新的安全信号，但CTD-PAH组中导致永久停用研究药物的sae和AEs的发生率高于iPAH/HPAH组。在CTD-PAH人群中，与单药治疗相比，早期联合治疗的积极治疗方法可能改善预后和运动能力。
致谢
编辑支持由CHC集团旗下C4 MedSolutions有限责任公司(Yardley, PA)的Michael S. McNamara MS和Jessica Holzhauer DVM提供，资金来自吉利德科学公司和葛兰素史克。
参考文献
脚注
处理编辑器托尔·K·凯文
贡献者JGC参与了分析并起草了手稿。所有其他作者都对手稿进行了严格的修改，并批准了最终版本。所有作者都为本研究的规划和/或实施做出了贡献。
资金这项研究得到了吉利德科学公司和葛兰素史克公司的支持。
相互竞争的利益JGC: Actelion和葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的补助金和个人费用;来自拜耳、Endotronix、辉瑞和联合治疗公司的个人费用。NG: Actelion、拜耳(Bayer)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)和辉瑞(Pfizer)的资助和个人费用。JAB: Actelion、Almirall、拜耳、葛兰素史克和辉瑞的个人费用;Actelion、拜耳(Bayer)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)和辉瑞(Pfizer)的资助。AEF:贝勒医学院为开展研究提供的资金;参与研究督导委员会的酬金及旅费/住宿费用;Actelion、拜耳、吉利德和联合治疗公司的资助;Actelion、拜耳、吉利德、伊卡利亚和联合治疗公司的个人费用;来自拜耳和诺华的非财政支持。 H-AG: grants from Actelion, Bayer, Novartis and Pfizer; board membership and consultancy for Actelion, Bayer, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Pfizer and Takeda; consultancy for Lilly; payment for lectures from Actelion, Bayer, GlaxoSmithKline, Lilly, Novartis and Pfizer. MMH: personal fees from Actelion, Bayer, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck and Pfizer. MK: grants and personal fees from Actelion, Bayer and Pfizer; personal fees from GlaxoSmithKline. VVM: grants and personal fees from Actelion, Bayer, Gilead, Ikaria and United Therapeutics; grants from Novartis; personal fees from Steadymed and Akros. AJP: grants and personal fees from Actelion, Bayer, Gilead and GlaxoSmithKline; personal fees from United Therapeutics. GS: grants and personal fees from Actelion, Bayer, Gilead and GlaxoSmithKline. J-LV: grants from Actelion and GlaxoSmithKline; speaker fees from Actelion, Bayer, GlaxoSmithKline and Pfizer; advisory board honoraria from Actelion and Merck. CB: employee of Gilead; stock options in Gilead. HG: former employee of Gilead; patent pending in relation to the use of selective ERA's and PDE5 inhibitors. KLM: employee of Gilead; stock options in Gilead. JHNH: employee of GlaxoSmithKline; stock options in GlaxoSmithKline. JL: employee of GlaxoSmithKline. LJR: personal fees from Gilead.
病人的同意获得的。
伦理批准每个中心的机构审查委员会批准了研究方案。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。