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背景在这项研究中,我们调查的影响,新的血液动力学的肺动脉高血压的定义(PAH) PH值6日世界研讨会上提出的表型和生存患者系统性硬化症(SSc)。
方法SSc患者的前瞻性和连续筛选等多环芳烃对心脏海德堡catheterisation或苏黎世、血流动力学和临床变量已经重新评估根据新的多环芳烃的定义。病人随访3.7±3.7(平均3.4)年;kaplan meier生存分析。重要的肺癌或心脏病患者被排除在比较分析。
结果最终数据集包括284 SSc患者,146例患者(49.2%)平均肺动脉压(肺动脉平均)≤20毫米汞柱,19.3%有肺动脉平均21毫米汞柱,29.4%有肺动脉平均≥25毫米汞柱。组轻度肺动脉平均升高,只有四个病人(1.4%的整个SSc队列)肺血管阻力(PVR)值≥3木单位(吴),可以被重新归类为清单SSc-APAH。28例(9.8%)患者肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2吴已经出现早期肺血管疾病与降低6分钟步行距离(6随钻测量)(p < 0.001), TAPSE (p = 0.004)和肺动脉遵从性(p < 0.001)。吴PVR≥2与减少长期生存(p = 0.002)。PVR和6随钻测量是预后的独立预测因子多变量分析。
结论本研究的数据表明,PVR阈值≥3吴太高,使多环芳烃的早期诊断。吴PVR阈值≥2已经与肺血管疾病有关,显著降低患者生存和更适当的SSc温和的多环芳烃。
- 系统性硬化病
- 结果研究
- 治疗
来自Altmetric.com的统计
关键信息
已经知道这个问题是什么?
系统性sclerosis-associated肺动脉高血压患者存在严重受损的存活率。肺动脉高压的新血液动力学的分类会导致变化的显化疾病的分类和可能的治疗决策。
本研究添加什么?
这项研究表明,轻度升高患者平均肺动脉压力和肺血管阻力(PVR)≥2木单位(吴)已经存在早期肺血管疾病和受损的生存。此外,PVR提出了作为独立的预后参数。
这可能会如何影响临床实践或未来发展?
吴PVR阈值≥3可能阻止这群病人的早期诊断,应该仔细地重新考虑。
介绍
肺动脉高压(PH),往往会加剧系统性硬化症(SSc)负面影响运动能力、生活质量和生存。1 2SSc患者可能产生PH值由于心脏或肺部疾病3或前毛细管的PH值为肺动脉高血压(PAH)过程中疾病,死亡率的主要原因。4Itinerair硬皮病和以证据为基础的检测肺动脉高血压的系统性硬化症(检测)研究了多环芳烃SSc患者的早期诊断(SSc-APAH)。5个6在检测的研究中,大多数的新诊断SSc-APAH患者伴有稍微平均肺动脉压力升高(肺动脉平均),正常或接近正常水平的意思是心输出量(CO)静止,稍微高架右心房(RA)的大小和肺血管阻力(PVR)值< 3木单位(吴)。5SSc-APAH的早期诊断是至关重要的,因为它导致存活率显著改善通过PAH疗法的实施,证明在Itinerair硬皮病队列。7
因此,提出了一种新的血液动力学的多环芳烃的定义在第六届世界研讨会的PH值,8这对肺动脉平均降低了截止≥25毫米汞柱(在实际PH值准则)9> 20毫米汞柱结合肺动脉楔压(PAWP)≤15毫米汞柱,PVR≥3。的血液动力学的变化定义前毛细管的PH值代表一个一步生理血液动力学的阈值的上限见科瓦奇的系统评价等10其中包括1187名健康受试者呈现的上限正常肺动脉平均20.6毫米汞柱(意思是+ 2 SDs)。后来的研究主要在执行SSc病人报告说,轻度升高患者肺动脉平均(21毫米汞柱)降低了运动能力,受损的生活质量,减少右心室(RV)输出储备,异常肺动脉合规(PAC)和生存。11 - 13此外,它已被证明,SSc锻炼患者右心catheterisation PH值(RHC)同样受损SSc清单休息PAH患者生存。14
在最近的一项研究中可利用SSc RHC病人评估,更新后的重新分类定义没有显著的影响,只有5%的患者被重新归类为多环芳烃。15然而,这项研究的作者认为,PVR标准≥3吴太保守自更大比例的患者轻微的PH值(肺动脉平均21毫米汞柱)吴PVR < 3。科瓦奇的系统评价等10 16支持这一断言显示一个上限吴PVR < 1.5在所有年龄的正常的类别。添加2 SD正常导致PVR的上限阈值为2。吴PVR≥3的任意高截止共识在第六届世界研讨会PH值(WSPH)会议,以避免误分类的多环芳烃。8
当前研究的目的是分析影响的新的血液动力学的定义前毛细管的PH值在一个大群SSc病人PH值两个参考中心。患者临床特点的SSc肺动脉平均21毫米汞柱和吴PVR≥2比较清单PAH患者和正常的血液动力学的值。此外,本研究主要探讨第一次生存的患者根据PVR吴(阈值2)和肺动脉平均。
方法
研究人群
连续SSc患者弥漫性皮肤SSc (dc-SSc)或皮肤的SSc (lc-SSc)有限17实现分类标准的美国风湿病学院/欧洲联盟对风湿病18是前瞻性的早期检测的PH值范围内的项目如前所述。5 13日15病人被称为两个PH值中心(中心肺动脉高压的Thoraxklinik海德堡大学医院,德国,和部门风湿病和肺学,苏黎世大学医院,瑞士)。这个群体的一部分已经被分析和发表之前。5 13日15
引用专家专家,心脏病专家,位肺脏和全科医生。个人被排除在外,如果他们已经确诊的PH值通过RHC入学之前,与多环芳烃药物进行治疗,肾功能不全,系统性高血压与动脉血压值> 180/95毫米汞柱静止或> 230/120毫米汞柱在运动中尽管优化医疗,先前的证据的临床相关的心脏病、严重肺部疾病或如果他们怀孕了。
研究设计
为了评估新的PH值定义的影响,患者分为三组根据他们休息肺动脉平均值:正常肺动脉平均(肺动脉平均≤20毫米汞柱),轻度肺动脉平均升高(21毫米汞柱)和清单PH(肺动脉平均≥25毫米汞柱)。每个小组根据PVR是进一步划分。患者肺动脉平均月21毫米汞柱的频率以及肺动脉平均≥25毫米汞柱进行了分析使用不同PVR截止值吴(2.5 2,和3)。重要的肺部疾病患者(VCmax < 70%和/或重要的间质性肺病的迹象CT肺)或重要的左心脏病(PAWP > 15毫米汞柱)报告了各自的血液动力学的子组,被排除在进一步比较分析。临床特点、6分钟步行距离(6随钻测量),RA和房车区域,三尖瓣环平面收缩偏差(TAPSE), PAC和n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)患者肺动脉平均月21毫米汞柱之间的比较和PVR≥2, SSc正常患者血液动力学(肺动脉平均≤20毫米汞柱和吴PVR < 2)和清单PAH患者根据当前血液动力学的定义(肺动脉平均≥25毫米汞柱和吴PVR≥3)。最后,我们比较病人的存活率根据PVR值(阈值2 WU)。
统计方法
统计分析进行了统计(NB)。数据是描述为平均数±标准差。不同血液动力学的子组的频率分布,并进一步给出频率数据数量和每分,分别。
患者之间的临床参数比较肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2吴与正常患者血液动力学(肺动脉平均≤20毫米汞柱和吴PVR < 2)以及比较患者的肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2吴与清单PAH(肺动脉平均≥25毫米汞柱和吴PVR≥3)是用Wilcoxon-Mann-Whitney测试。临床参数包括6随钻测量、TAPSE RA和房车区域,中位数水平以上病人和PAC。
生存分析与比较不同的子组肺动脉平均(≤20、21 - 24日≥25毫米汞柱)和吴PVR(< 2,≥2)使用kaplan meier执行分析和年龄调整Cox回归分析。参数进行了多变量Cox回归分析在基线,包括年龄、肺动脉平均,PVR,有限公司,心脏指数,PAWP,中风体积,PAC, TAPSE, 6随钻测量性和功能的类。RHC评估日期设置为基准进行生存分析。由于任何原因死亡定义为死亡。
三个风险分层模型,包括显示2.0,20.COMPERA /瑞典方法21日22和法国的方法,23被应用于整个队列和队列的子集与PVR < 2和≥2。
不同表型的频率计算从所有患者纳入研究,有效的血液动力学的数据,包括心脏或肺部疾病患者。血液动力学的子组和生存之间的比较分析组成无明显肺部疾病的患者或PAWP > 15毫米汞柱。
所有分析都使用IBM SPSS进行25 (SPSS统计V.25, IBM公司,萨默斯,纽约,美国)。
病人和公众参与
这种分析旨在调查博士的新血液动力学的定义的影响分析的结果将提交给医生在国家和国际代表大会和病人病人组织会议期间(SSc和PH患者组织)为了提高认识的条件及其早期诊断。可能我们希望早期检测、诊断和早期治疗的患者人群可能会增强我们的研究结果。
结果
基线特征
287 SSc患者筛查博士3名患者被排除在研究因为缺少血液动力学的数据。因此,最终的研究小组由284名患者,182例患者在苏黎世(海德堡和102年评估图1,表1)。患者纳入本研究,公开重大肺或心脏疾病已被排除。然而,在评估RHC时,36岁的284名患者以前未知的严重肺部疾病(n = 6)或左心脏病PAWP > 15毫米汞柱(n = 30)被诊断。这些36个患者被排除在血液动力学的亚组分析,导致没有并发症的研究对象248例(基线特征的分析没有明显的并发症,明白了表1)。
流程图和不同研究PVR阈值和患者的肺动脉平均月21≥25毫米汞柱。流程图正是血液动力学的子组的频率根据肺动脉平均和PVR阈值3。排除由于明显的肺疾病的患者的数量和/或PAWP > 15毫米汞柱给患者肺动脉平均21 - 24日,≥25毫米汞柱,对血液动力学的团体根据肺动脉平均价值,病人数量给出不同PVR阈值。根据新的血液动力学的定义,四个额外的清单确定肺动脉高血压患者。6,6分钟步行距离;肺动脉平均,平均肺动脉压力;多环芳烃、肺动脉高血压;PAWP肺动脉楔压;PH值,肺动脉高压;PVR,肺血管阻力;SSc,系统性硬化; WHO-FC, WHO functional class; WU, Wood Units.
284名患者的平均年龄的群体是58.3±12.7年,81.0%是女性,50.7%有lc-SSc dc-SSc和49.3%。6随钻测量的平均值为443.6±109.3米,51%是功能有限的功能类(FC), 28.5%的人谁FC三世和0.8% FC IV(基线特征的分析整个队列,明白了表1)。
清单PAH患者肺动脉平均≥25毫米汞柱,PVR≥3, PAWP≤15毫米汞柱)与多环芳烃药物治疗根据指导方针。病人不符合标准的清单多环芳烃没有通过连续多环芳烃药物来治疗。PAH-targeted应用波生坦治疗包括数字溃疡,也用于预防在SSc给出了非连续治疗在不到5%的患者。
多环芳烃的新定义的影响
284例,146例肺动脉平均≤20毫米汞柱,55岁患者21毫米汞柱(轻度肺动脉平均升高)和83患者肺动脉平均≥25毫米汞柱(图1)。的轻度肺动脉平均升高,4名患者可能重新归类为清单SSc-APAH根据新的血液动力学的多环芳烃的定义(1.4%的整个队列或8%患者肺动脉平均21毫米汞柱;表2)。在这四个病人,肺或心脏疾病已被排除。归纳了这些患者的临床特点表2。
在患者的肺动脉平均21毫米汞柱,28(人群总数的9.85%)与无显著PVR吴≥2左心脏或肺部疾病和将新诊断为使用该PVR SSc-APAH阈值。患者的肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2, 21岁的25名病人运动RHC可以被定义为运动与肺动脉平均PH值> 30毫米汞柱,吴总肺阻力> 3。没有病人PAWP > 25毫米汞柱。患者肺动脉平均≥25毫米汞柱,PAWP≤15毫米汞柱(n = 54), 33 PVR吴≥3,其他19名病人(占总人数的6.7%人群)吴PVR≥2,将列为SSc-APAH PVR阈值较低。三个146 SSc患者肺动脉平均≤20毫米汞柱PVR吴≥3。
临床参数的比较
临床参数的比较已经在队列中执行没有心脏和肺部并发症(n = 248)。患者肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2吴显示减少TAPSE (20.6±5.7 vs 23.8±3.9毫米,p = 0.004) (表3)和减少6随钻测量(413.5±99.6 vs 487.7±100.6 m, p < 0.001),而与正常患者血液动力学(图2)。
6分钟步行距离(6随钻测量)和肺动脉合规(PAC)在不同的血液动力学的子组。患者肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2吴6随钻测量显示显著低于患者肺动脉平均≤20毫米汞柱(t p = 0.001),但没有显著不同于患者肺动脉平均≥25毫米汞柱。患者肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2 PAC吴还显示显著低于患者肺动脉平均≤20毫米汞柱(t检验p < 0.0001),显著提高PAC比患者肺动脉平均≥25毫米汞柱(t检验p < 0.0001)。图中括号结束点比较的两组学生的学习任务。肺动脉平均,平均肺动脉压力;PVR,肺血管阻力;吴、木材单元。
PAC之间显著不同患者轻度升高患者肺动脉平均PVR≥2吴和正常的血液动力学(4.02±1.32 vs 6.16±2.84毫升/毫米汞柱,p < 0.001),以及轻度肺动脉平均升高之间PVR≥2吴和SSc清单PAH患者PVR≥3吴(4.02±1.32 vs 2.28±0.99毫升/毫米汞柱,p < 0.001) (图2)。冲程容积指数(SVI)和扩散能力的肺一氧化碳组之间没有显著差异。RA患者肺动脉平均月21毫米汞柱之间的区域明显不同,PVR≥2吴和清单PAH患者(p = 0.043);房车区域表现出不同的趋势(p = 0.065)。中位数水平以上病人显示比较结果正常患者血液动力学和肺动脉平均月21毫米汞柱,PVR≥2。中位数水平以上病人清单PAH患者明显高于患者肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2 (p = 0.003)。
SSC患者生存
生存分析已经在队列中执行没有并发症(n = 248) (图3)。吴PVR≥2显示患者明显比患者更糟糕的生存PVR < 2吴1 - 3 - 5——7年存活率为97.7%,90.7%,79.4%,54.3%,100%,94.2%,91%和84.2% (kaplan meier p = 0.002;年龄调整Cox回归p = 0.028)。根据肺动脉平均生存也显著不同群体之间(kaplan meier p = 0.007;年龄调整Cox回归不同趋势p = 0.064)。患者的肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2吴被认定为重大的生存预测(kaplan meier p = 0.047)。年龄调整Cox回归显示不一致的结果(p > 0.05)。在多变量分析基线,PVR和6随钻测量是独立生存预后参数。
生存分析在不同的血液动力学的团体根据PVR和肺动脉平均。年龄调整Cox回归显示在左手,右手卡普兰Meier分析。2 PVR <吴患者表现出明显比患者更好的生存PVR和1 -吴≥2,3,5,7年存活率为100%,94.2%,91%,84.2%,97.7%,90.7%,79.4%和54.3%。根据肺动脉平均生存的血液动力学的子组显著不同团体之间(kaplan meier p = 0.007;年龄调整Cox回归不同趋势p = 0.064)(图7)。重要的左心脏或肺部疾病患者被排除在分析之外。肺动脉平均,平均肺动脉压力;PVR,肺血管阻力;吴、木材单元
PVR < 2, 12患者随访中死亡的147名患者(8.2%)(平均随访时间4.2±2.7年)。患者PVR≥2, 18岁的101名患者(17.8%)死于后续(平均随访时间3.5±2.6年)。肺血管疾病相关死亡原因多环芳烃(PVR < 3和9分别为2吴,吴≥2),而不是与肺血管疾病(9和9在PVR < 2吴,吴≥2,分别)。死亡患者在4和2未知PVR < 2吴吴和≥2,分别。
三个风险分层模型显示显著不同的生存风险评分:COMPERA /瑞典方法(p < 0.0001)21日22和揭示2.0 (p < 0.0001),20.法国的方法(p = 0.001)。23当分层组根据PVR阈值< 2吴,吴≥2,揭示风险评分显示显著不同的生存组(p < 0.0001),而COMPERA /瑞典方法没有显示显著差异患者PVR < 2吴(p = 0.35),但吴PVR≥2 (p < 0.0001)和法国的方法并没有表现出显著差异PVR < 2吴(0.26),但显著趋势吴≥2 (p = 0.078)。
患者的危险分层模型的应用肺动脉平均21毫米汞柱和吴PVR 2 - 3表明,低风险病人能被检测出来。揭示风险指数为0 - 6(低风险)在20的28个病人,COMPERA /瑞典方法显示6低风险,适度的风险14 8个病人和法国的方法显示分数≥3/4(低风险)在16个28个病人。
讨论
这是第一个大型研究显示,轻度患者多环芳烃(肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2, PAWP < 15毫米汞柱,没有明显的肺或左心脏病)已经在临床上有意义的肺血管疾病,房车功能障碍和显著减少长期生存。PAH的新的血液动力学的定义提出了在6日WSPH没有显著的影响在本研究的队列重新分类,只有4 284例新列为PAH(人群总数的1.4%;8.0%的患者有轻度PAH)。新诊断轻度PAH患者的数量将在这一群人,但是明显增加9.85%如果PVR生理血液动力学的阈值(即吴≥2)将被使用。PVR和6随钻测量参数被确定为独立预后生存。因此,本研究的数据表明,PVR阈值≥3吴太高,使早期诊断的多环芳烃,应该被吴≥2的截止值所取代。
影响的新血液动力学的PH值的定义
这双心的研究的结果符合Jaafar最近发表的数据等15,报告除了SSc-APAH诊断病人的4%来自密歇根大学的只有群。除了Jaafar的研究等,我们组的数据文档减少生存及其与PVR协会作为独立的预后因素。科瓦奇和Olschewski非常有用的编辑评论24指着另一个重要问题,也是在我们的研究中解决。十九的50例(38%,或6.7%的总组)与明显肺动脉平均升高(≥25毫米汞柱),没有相关的心(PAWP < 15毫米汞柱)或肺部疾病未能履行前毛细管的PH值的血液动力学的标准,因为他们有一个吴PVR < 3但≥2。已经显示在检测研究中,许多病人诊断的系统筛查项目包括RHC有正常休息5因此很少有吴PVR值≥3。然而,在这些病人中,我们之前检测到房车功能障碍明显受损的心脏储备(减少CO在运动中)。13生存的力量我们的研究的数据,支持假设PVR≥2吴已经对患者预后的重要性。
此外,本研究的数据文档首次患者肺动脉平均21毫米汞柱,PVR≥2吴已经受损的运动能力,对心脏收缩功能和PAC。SVI组之间没有显著差异,但这个参数已被证明是一个重要的预后预测的结果。25日26日运动性能,因此对心脏收缩功能已经受损的只有轻微增加PVR和仍然正常心脏大小、体积和中位数水平以上病人。利钠肽释放心肌拉伸和患者疾病的早期阶段通常有正常心脏的大小。27右心扩大先进的疾病,通常是一个特点更加突出,当血液动力学的呼吸困难发生。28
因此,提出了一个更新的多环芳烃的定义,应该降低PVR阈值≥2,因为只有这个值允许的早期诊断前毛细管的博士PVR截止值≥3吴不允许一个早期PAH诊断和相关显著减少患者的长期生存SSc和早期肺血管疾病。
临床意义
今天,没有足够的数据是否轻度升高患者肺动脉平均(21毫米汞柱),PVR≥2吴应该通过PAH药物来治疗。两项试点研究调查的影响内皮素受体拮抗剂显示出可喜的成果。29 30最近的一项双盲随机对照试验的早期治疗边缘型肺动脉高血压与SSc (EDITA)测试的影响中ambrisentan SSc轻度升高患者肺动脉平均PH值和/或运动未能改变主要终点改变肺动脉平均静止但显示改善的PVR次要的端点,31日这可能是这个病人预后相关性的队列。在这一领域的进一步研究是必要的。
两三个风险分层模型只显示患者组间显著差异PVR≥2吴。因此,我们的数据表明,不同的风险模型的应用我们的群体主要是适用于早期肺血管疾病患者(PVR≥2 WU),而不是正常的患者血液动力学(< 2 WU)。
结论
本研究的数据表明,PVR阈值≥3吴可能过高,使多环芳烃的早期诊断。的轻度肺动脉平均升高,只有四个病人(1.4%的整个SSc-cohort)吴PVR值≥3,可以重新归类为清单SSc-APAH根据新的定义。吴PVR阈值≥2已经与肺血管疾病和显著降低生存和更适合SSc-APAH这高危人群的早期诊断。的影响还需要进一步的研究来分析新的PAH定义在其他高危人群和调查是否轻度升高患者肺动脉平均(21毫米汞柱),PVR≥2吴应该通过PAH药物来治疗。
确认
我们要感谢所有的患者参与了这项研究。这项工作是海里的博士论文。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
脚注
NB和OD联合高级作者。
PX和SJ共同第一作者。
处理编辑器约瑟夫·S Smolen
贡献者PX, SJ和纳米收购作出了实质性的贡献,分析和解释数据,起草和修订的工作。这是海里的博士学位论文。VT,毫升,一个mm做出实质性贡献的采集和解释数据和起草工作。NBlank概念作出了实质性的贡献,数据采集和解释,和修订的工作。毫克,SH, CN、CB和苏作出了实质性的贡献数据的采集和解释,和修订的工作。H-ML如长足贡献概念、采集、分析和解释数据,修订的工作。NBenjamin概念作出了实质性的贡献,采集、数据分析和解释数据,起草和修订的工作。OD概念作出了实质性的贡献,采集、分析和解释数据,起草和修订的工作。所有作者阅读和批准了手稿,并同意所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。
资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。
相互竞争的利益默沙东和OMT PX已收到个人费用。我已经收到拜耳的个人费用,外提交的工作。NBlank已收到咨询费、议长费和/或从MSD谢礼,葛兰素史克,Actelion股价和拜耳至关重要的。接收旅行费、咨询费、演讲费和/或从Actelion股价谢礼,默沙东公司、拜耳和OMT(不到000美元)。MG是拜耳公司的顾问委员会,并接收从辉瑞演讲费,MSD和Actelion股价制药。SH已收到拜耳的个人费用,默沙东公司Actelion股价和葛兰素史克公司,在提交工作。H-ML已经收到咨询费,演讲费和/或从AbbVie谢礼,BMS,辉瑞公司Cellgene, Medac,葛兰素史克,罗氏,Chugai,诺华公司的联合,Janssen-Cilag,阿斯利康和莉莉(不到000美元)和研究支持AbbVie,默沙东,BMS, Cellgene, Medac,葛兰素史克,罗氏,Chugai,诺华公司的联合,Janssen-Cilag、阿斯利康、礼来公司,巴克斯特,艺人,生原体,Actelion股价,拜耳至关重要,夏尔,Octapharm,赛诺菲,Hexal Mundipharm和热费舍尔。CN已经收到咨询费,演讲费和/或从Actelion股价谢礼,默沙东,勃林格,诺华公司、拜耳和阿斯利康(不到000美元)。CB收到Actelion股价SA和Orpha瑞士旅游支持和扬声器的费用MSD。苏收到瑞士国家科学基金会的拨款和苏黎世肺癌联盟、旅游支持和扬声器的费用从Actelion股价SA,瑞士、拜耳公司、德国,默沙东公司,瑞士和Orpha瑞士。 EG has received grants and personal fees from Actelion, Bayer AG and MSD; grants from GSK, Novartis, and United Therapeutics; and personal fees from SCOPE, OrPha Swiss GmbH, and Zurich Heart House (less than $10 000 each). NBenjamin received speaker fees from Actelion pharmaceuticals, Bayer HealthCare and MSD. OD has received grants and personal fees from research consultancies from AM, Acceleron Pharma, Amgen, AnaMar, Bayer, Beacon Discovery, Boehringer Ingelheim, Catenion, CSL Behring, ChemomAb, Ergonex, GSK, Inventiva, Italfarmaco, iQone, iQvia, Lilly, medac, Medscape, Mitsubishi Tanabe Pharma, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Blade Therapeutics, Glenmark Pharmaceuticals, Target Bio Science and UCB, outside the submitted work, to investigate potential treatments of scleroderma and its complications. In addition, OD has a patent mir-29 for the treatment of systemic sclerosis issued (US8247389, EP2331143).
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