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目的:估计硬皮病患者严重肺病的发病率和识别特性的组合(s)出席第一次评估将有助于预测未来严重的肺部疾病的风险。
方法:数据进行分析与疾病发病561例发生在1982年1月1日或之后和疾病持续时间不到5年前第一次评估。详细的临床和实验室评估是进行首次访问。结束阶段肺病被定义为肺动脉高压要求连续动态iloprost,或肺纤维化需要连续的氧气,硬皮病相关肺部疾病或死亡。病人状态决定在1997年12月31日。最好的预测因素子集被Cox回归分析确定。
结果:总之,24肺病病人达到结束阶段。累积发生率分别为4%、6%和12% 5个,分别为7和14年。正如预期的那样,肺功能测试基线,包括在最低的第三扩散肺活量(风险比(人力资源)= 18.2,95%可信区间(CI) 3.5 - 93.8)或的用力肺活量(HR = 4.1, 95%可信区间1.1到15.2),高度结束阶段肺部疾病的重要预测因子。有趣的是,除了蛋白尿的存在,没有其他的基线变量,包括皮肤疾病的程度和血清学标记,是预测严重的肺部疾病。
结论:结束阶段肺部疾病是罕见的在这个大的群体,但累计发病率增加重要的是随着时间的推移。的风险可以从基线预测评估肺功能。特别是,那些与正常肺功能基线风险非常低。
- 硬皮病
- 预测
- 肺功能
- ACA, anticentromere抗体
- CI,置信区间
- ESR、红细胞沉降率
- FVC、用力肺活量
- 人力资源,风险比
- Tlco
- 一氧化碳转移因子(扩散肺活量)
来自Altmetric.com的统计
硬皮病是一种多系统疾病的过程可以改变相对良性,与皮肤和外周血管介入限制,快速进行性疾病影响内部器官。尽管程度的皮肤疾病严重程度的一个重要标志,1内部器官的参与是提高死亡风险更大的病理意义。2 -4
发病率的内脏器官参与硬皮病的描述,肺是最常受影响的国家之一。Steen等报道在70%的硬皮病患者肺功能异常的研究。5同样,在一组165例,弥漫性疾病和有限的72% / 62% CREST综合征组6显示一个或多个肺功能异常。
功能异常经常由于肺病的截然不同的表现:间质纤维化和肺血管疾病。7累计发生的都高,肺纤维化发生在80%,50%和肺动脉高压,硬皮病患者。8异常在胸片和肺功能测试是肺部疾病的早期标志,9日,10因此这样的调查被广泛用作筛选试验。
硬皮病与生存,减少肺部疾病是主要因素。在早期的研究中,我们报告说,44%的硬皮病相关死亡,相关肺部疾病,11而别人发现了一个更高的比例。4因此不足为奇了早期肺部疾病的证据是随后的死亡的主要危险因素。患者的中位生存弥漫性皮肤疾病和肺部疾病是78个月,八年死亡率为50%。2
那么严重纤维化和肺动脉高压成为硬皮病患者主要死亡原因之一,作为与严重的发病率有关,我们检查了这个问题:严重的肺部疾病可以在早期预测疾病?在进行这样的调查有困难。首先,硬皮病是一种罕见的疾病和一些中心看到足够大量的患者积累足够的数据来获得稳健的估计结果在一个相对短的时间内。其次,研究也应该限制分析没有看到早期病例减少“左审查偏见”的风险。因此,我们试图招募一群硬皮病患者相对早在他们的疾病。我们的目标是估计严重肺病的发病率在这组和量化的影响相关的肺和肺疾病无关的特性。
患者和方法
设计
患者前瞻性群组研究和跟进,以评估基线之间的关系结果收集首先评估和终结阶段肺部疾病的发展。随访第一次出席1997年12月31日。
主题
所有受试者推荐一个硬皮病(CMB)的中心。不可避免的是,专家推荐中心,许多病人在疾病被称为晚了三级的意见。因此,招聘的分析局限于五年内这些受试者被称为疾病的发作(定义为第一个自我报告的日期皮肤变化)。受试者资格进入研究如果疾病发病的日期是1982年1月1日或之后。本研究的目的,额外的病人在早期研究调查12进一步招募和包含在分析1997年12月。,830人指的是硬皮病中心,561年满足这些入选标准以及美国风湿病协会标准硬皮病。13
基线数据收集
使用标准化的数据收集过程是为了收集以下变量在第一次出席诊所。修改Rodnan皮肤得分,14范围0 - 3在17个站点,评估皮肤疾病的程度,而病人也分为有限和弥漫性皮肤疾病。15肺部疾病的存在是评估肺功能测试包括一氧化碳转移因子(Tlco)、用力肺活量(FVC)、纤维化检测到胸部的存在x射线检查。确定可能的心脏病(一个)心电图确定节奏和传导异常(被医生认为是符合硬皮病)和(b)胸片,以确定任何心脏扩大的迹象。肾脏疾病评估从提高血清肌酐和尿蛋白的存在(大于跟踪)和舒张压。肌肉异常被肌酸激酶水平评估。Non-organ-specific变量,包括血红蛋白、红细胞沉降率(ESR), anticentromere抗体(ACA)和antitopoisomerase (scl - 70),也被测量。
跟进
每年随访到1997年12月底,死亡或肺终点定义。跟进中位数和四分位范围研究的561例患者为5.0年(3.0 - -7.9)。一些患者在研究期间停止跟进。
肺动脉高压和肺纤维化讲基于标准的调查的结果。因此纤维化是总是与限制性肺功能测试异常的模式(FVC < 70%预测年龄/性别),证实了高分辨率计算机断层扫描与纤维化改变。肺动脉高压是由多普勒超声心动图特征,与休息肺动脉压力峰值超过30毫米汞柱(加上右心房压力)和相关的减少Tlco< 70%的预测。在许多情况下,诊断进一步证实了对心脏catheterisation休息或运动相关的平均肺动脉压力超过25或30毫米汞柱,分别。孤立的肺动脉高压是由这些变化没有明显的肺纤维化。
至关重要的地位在1997年12月底决定对所有的病人。两个评论家(招商银行,五角)检查死亡证书获得英国国家健康服务中心登记。病人死亡归因于硬皮病相关原因如果死亡证明书上死亡的根本原因是由于硬皮病的临床的结果如果是硬皮病本身被提到的是实际的根本原因。另外,病人死亡是进一步细分为硬皮病相关肺部疾病如果肺纤维化,fibrosing牙槽炎,肺动脉高压,和支气管肺炎也包括死亡证明以及其他提到的肺部疾病,这些条件表明硬皮病的直接后果。
结束阶段肺病在三种方法中定义的主题是:(一个)死亡由于硬皮病相关肺部疾病;(b)一个需要连续动态iloprost的肺动脉高压患者;(c)患者肺纤维化需要连续的氧气。
分析
为目的的分析,从心电图结果,肌酸激酶,尿蛋白,ACA和antitopoisomerase (scl - 70)进入分布。皮肤得分,Tlco、FVC、肺动脉舒张压,血红蛋白,细胞体积,和ESR分裂成tertiles后进行分析。
单变量分析风险因素之间的关系考虑,开发结束阶段肺病进行使用Cox比例风险回归方法。16这种方法假定不同变量的影响在风平浪静的时间常数。基线数据的风险比率是根据年龄和性别进行调整。
所有基线变量显示任何影响(p < 0.1)在单变量分析肺终点上进入了一个多元模型,随着年龄增加,性,和疾病亚型。单独的多元造型也。所有风险比率(小时),这可以解释为开发结束阶段的相对风险肺病在跟进,给出95%可信区间(CI)。所有使用占据6.0版本进行分析。17
结果
总之,561名患者被纳入分析,99名男性和462名女性。首先评估整个集团的年龄中位数是48年,25%的患者是57岁或以上。病人,平均在18个月内被第一个皮肤变化在男性和女性群体。324名(58%)患者的中位年龄有限的皮肤疾病,明显大于年龄中位数的237(42%)弥漫性疾病患者(49.7年v46.0年,p = 0.0012)(表1)。
24(4.3%)患者肺部疾病结束阶段,其中16随后死亡。肺端点发生均匀在跟进。因此,第三年年底跟进,8/24(33%)的肺终点已经发生在15/24(63%)发生的第五年。表2显示了年龄和疾病持续时间的分配基线,和之间,没有肺的终点。
图1显示了kaplan meier存活曲线从第一组评估。在第一个五年,结束阶段肺部疾病是罕见的,0.96的研究小组自由结束阶段肺病(标准错误(SE) 0.01)。在7和14年从第一个评估,随着时间的累积患病率增加从0.06 (0.02 SE)到0.12 (0.03 SE),分别。
kaplan meier曲线表明肺部疾病事件从第一阶段评估结束。
表3显示了从单变量分析结果,使用Cox回归。每增加一年的年龄,有一个2%的增长在结束阶段肺病。女性容易患肺病结束阶段低30%。
正如所料,在最低的第三个肺功能测试:扩散肺活量(Tlco)在⩽60%预测或FVC⩽80%,与结束阶段增加非常显著相关肺部疾病(表3),相比之下只有2/172(1%)的T的前三名lco了严重的肺病在跟进。然而,许多non-lung评估变量也被发现是重要的。积极的尿蛋白(大于跟踪)被发现显著预测的风险增加的发展严重的肺部疾病。主题与皮肤得分> 14和心脏异常心电图结果评估,风险增加,虽然不显著。有轻微但非重大风险减少这些患者ACA阳性和类似的非重大风险增加那些antitopoisomerase积极。
在多变量分析的影响减少FVC减毒后Tlco。从而减少FVC和T的存在lco没有与任何更大的风险增加肺终点,比降低Tlco一个人。在调整了Tlco蛋白尿也减毒的效果,成为非重大的。
讨论
本研究因此量化发展严重肺病的风险随着时间的推移,在一个大群体呈现与硬皮病和表明,肺病,14年的累积概率达到12%。这项研究还测量了疾病的预测价值变量,特别是异常扩散肺活量(Tlco)测量基线,以及展示肺动脉以外因素的作用有限。然而,许多方法应考虑的问题。首先,尽管大样本大小只有24肺端点,这限制了功率检测适度影响的预测研究。其次,跟进是相对较短的只有四分之一有超过八年的跟进。这是主肺动脉高血压重要,不是发展背景的间质纤维化,越来越普遍,再跟进。18的确在最近的研究中,正如上面所讨论的,累积事件率12继续增加整个研究一致。会,因此有必要跟进患者长时间确定总寿命严重肺部疾病的风险。事实上只有一个10的Tlco低于60%的基线,开发结束阶段肺病跟进。虽然这是可靠的,因为短的跟进,推断,长远来看将是危险的。
确定和病例定义的“最后阶段”肺病有些武断。我们的定义是基于特定的需求interventions-interstitial疾病是足够先进的需要连续的氧气或肺动脉高压,所以提出证明治疗prostaglandins-or死亡。显然,其他几个科目有实质性的肺功能恶化但没有达到“最后阶段”。我们也没有单独的结束阶段的不同原因肺部疾病。快速进行性纤维化几乎肯定有不同的缓慢进步的肺动脉高压发病机制的发展在这些有限的皮肤疾病。7,19
17个肺相关的死亡,两人上市与支气管肺炎死亡证明。虽然明显肺死因可能不能代表肺硬皮病的结果。不包括这两个人,然而,重复分析没有改变结果。
疾病的患者研究招募了早期为了减少左审查跟踪的研究普遍人群中固有偏见。约会疾病发病总是困难的,虽然我们用回忆出现皮肤病,这显然是错误,尤其是在有限的疾病时,它不太可能成为第一个疾病的表现。我们的话题不可避免地来自大型转诊中心,因此无法声称extrapolatable疾病由非专业医生管理。
蛋白尿(大于“跟踪”)“测杆”测试是唯一non-lung变量是肺部疾病的预测,虽然它不是重要的多变量分析。然而,这一发现是符合我们之前的观察,这也是所有原因的死亡率的预测,而不是自己的肾死亡。12人数不多,这单变量的结果可能反映随机误差。我们也没有解释为什么早期蛋白尿可能预测non-renal严重的疾病。
其他因素在这个队列的一个子集被发现的风险大大增加所有原因的死亡率从硬皮病,比如提高ESR和低血红蛋白,12几乎没有肺部疾病影响最终的发展阶段。
皮肤疾病的程度和严重程度没有显著相关性研究中与严重的肺病也之前报道。20.21这种缺乏可能隐藏疾病群影响特定的影响。因此,限制性肺病是经常发现在弥漫性硬皮病患者和更高的肺动脉高血压患病率有限硬皮病患者。20.不幸的是,由于数量很少,我们无法单独分析两组。
发表关于额外的数据有限,non-lung,预测严重的肺部疾病。虽然提高了ESR并不表明开发结束阶段肺部疾病的风险增加在我们的研究中,许许多多的等并表明ESR与严重程度的增加,增加和死亡率,限制性疾病。21观察表明,凸起的ESR,肺部的炎症过程的标记,将导致严重的间质性肺疾病。我们未能确认这可能是所有肺端点相结合的结果。
有相当大的变化的确定和解释调查的扩散肺活量降低,这显然是错误分类。尽管如此,几项研究,除了当前的研究,表明这些迹象与不良预后相关。10日,22后者表明扩散肺活量测试是最好的预测增加肺动脉压力和贫穷的生存。此外,许许多多的等确定患者的风险增加发展中肺动脉高压肺功能测试时很穷。18
我们只检查预测因子的作用首先表现在肺部疾病的发展。这将是有趣的进一步调查这些措施的变化是否有附加价值在预测阶段结束肺病。
总而言之,因此,严重的肺部疾病是一种常见的终点,其发生增加而增加跟进。毫不奇怪,最强的预测早期肺部疾病有一些线索从基线特征。从这项研究中,可能最有用的观察是,正常肺功能首先陈述与随后的结束阶段肺病的风险很低。
确认
我们感谢博士赫里克对她有用的评论手稿。这项工作是支持的关节炎研究运动。