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目标施尼茨勒综合征是一种慢性的禁用autoinflammatory障碍,特点是慢性荨麻疹,paraproteinemia和系统性炎症。白介素(IL) 1受体拮抗剂anakinra是一个非常有效的治疗方法,但是需要每天IL-1α和IL-1β注入和块。Canakinumab选择性人类单克隆抗体anti-IL-1β长半衰期。我们调查的长期疗效和安全性canakinumab的施尼茨勒的综合症。
方法在一个非盲、治疗方法的手臂审判,施尼茨勒氏综合征的患者接受了八个月和150毫克canakinumab皮下注射注射6个月,3个月观察期紧随其后。主要结果是完全或临床缓解期14天。二次结果措施包括炎症标记物,生活质量,复发时间,安全性和耐受性。
结果后停止anakinra发达中度到重度的患者临床症状。Canakinumab诱导完全或临床缓解期14天在所有八个病人。中值从169 mg / l c反应蛋白浓度降低基线值小于10 mg / l 14天,仍低或检测不到。一个病人停止参与39天,因为返回的症状在所有其他人仍在完成或临床缓解6个月治疗期间。canakinumab剂量发生在3个月后复发四个病人。两个病人,缓解持续几个月毕业后。五个病人至少有一个不良事件报道,主要是轻微的上呼吸道感染。一个病人死于一场交通事故。
结论在这九个月的研究中,每月150毫克canakinumab注射是一种有效,同时施尼茨勒氏综合征的治疗。我们的数据表明,IL-1β扮演关键的角色。
ClinicalTrials.govNCT01276522。
- 细胞因子
- 疾病活动
- 发热症状
- 炎症
来自Altmetric.com的统计
介绍
施尼茨勒综合征是一种慢性的禁用autoinflammatory障碍,特点是慢性荨麻疹,paraproteinemia和系统性炎症。影响患者不同程度的发热、骨痛和关节痛或关节炎,有可能开发一个淋巴组织障碍和AA在长期内淀粉样变。1 - 3迄今已报告160例,但实际的患病率可能高得多。施尼茨勒综合征的病因学是未知的。很多失败的免疫抑制疗法,但白介素1受体拮抗剂(IL) anakinra被发现是有效的在45例迄今为止,暗示的一个关键的病理生理学作用,IL - 1,要么IL-1α,IL-1β,或两者兼而有之。4 - 8的短半衰期anakinra需要每日皮下注射,这偶尔会导致强烈的局部注射部位反应,提高了longer-acting代理的需要。Canakinumab是一个完整的人选择单克隆抗体anti-IL-1β半衰期约为28天。是有效cryopyrin-associated周期性综合症(帽),一种罕见的遗传性autoinflammatory疾病引起的IL-1β-activating NLRP3突变。9,10表型相似性帽和体外研究结果表明IL-1β施尼茨勒氏综合征病人的细胞,不是IL-1α,也是主要的病理生理细胞因子的施尼茨勒的综合症。11我们以前报道短期成功治疗canakinumab三施尼茨勒氏综合征的患者,和一个长期缓解最近的病例报道。12,13在这里,我们报告的有效性和安全性数据的九个月审判的长效单克隆抗体canakinumab anti-IL-1β八的施尼茨勒综合征患者。
方法
设计概述
设计是一个非盲、随访时间的九个月试验包括6个月的150毫克canakinumab皮下注射每4周和3个月的随访(ClinicalTrials.gov注册号:NCT01276522)。300毫克剂量调整可能不完整的响应在第七天。这项研究是通过当地的医学伦理委员会,获得患者的知情同意根据赫尔辛基宣言的原则。
病人和干预
试验在一个学术中心举行。病人有资格如果他们积极的施尼茨勒综合征改编Lipsker定义的标准,1,2anakinra治疗反应良好,满足其他纳入和排除标准(见补充表S1,网上只)。anakinra治疗停药后的回归的施尼茨勒综合征的症状,患者进入研究接收第一剂量150毫克canakinumab皮下注射。患者评估3、7、14和28天后,随后每4周,和接收canakinumab注入每4周总共6个月。最后一次注射后,疾病复发或病人进行随访,直到3个月过去了。在疾病复发,患者在anakinra重启。
结果测量
主要结果测量指标是完全或临床缓解期14天的审判(补充表中定义了S2,网上唯一的)。完全缓解被定义为缺失或最小临床疾病活动正常的c反应蛋白(CRP)和临床缓解缺失或最小的疾病活动和改善CRP浓度大于75%基线,但仍高于10 mg / l。二次结果措施包括预防疾病复发在审判期间;炎症标记物的变化(c反应蛋白和血清淀粉样蛋白A;SAA),医生全球评估(PGA)和病人(PaGA)的全球评估疾病活动(规模分别为0(缺席),1(最小),2(轻微),3(温和的)4(严重),生活质量(QoL)使用RAND-36问卷;14时间对疾病复发后canakinumab剂量;安全性和耐受性。在整个审讯过程中副蛋白水平测定。
统计分析
生命质量测量(RAND-36数据)之间的差异在anakinra处理和不处理(基线),在canakinumab anakinra下治疗第14天与基线和治疗与canakinumab第14天测试用配对t测试学生的。还在基线和血清c反应蛋白的浓度和SAA后第七天第一个canakinumab注入进行了配对t测试;p < 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
病人
我们所有已知的施尼茨勒综合征患者在荷兰的审判(总共9)被邀请和参与筛查。一个病人因个人原因不愿停止anakinra治疗,但其他人提供知情同意和资格。因此,八51 - 75岁的患者(平均64岁)与经典(IgM)或变体(免疫球蛋白)类型的施尼茨勒综合征包括在审判。患者基线特征所示表1。
在35 - 96 h(平均43小时)后停止anakinra,病人逐渐发达全身不适,non-pruritic燃烧荨麻疹,发热和关节痛,像以前一样anakinra的起始。在基线访问中断anakinra 4 - 6天后,他们面对传播荨麻疹和关节痛。五个病人在1到7的关节弗兰克关节炎。基线SAA(中位数974 mg / l,范围72 - 2390 mg / l)和c反应蛋白(169 mg / l,中值范围18 - 333 mg / l)浓度升高,和7个患者嗜中性白细胞增多。
主要结果和疾病活动
150毫克canakinumab第一次皮下注射后,所有患者症状- h内开始减弱,和所有无症状后2 - 7天。白天14日所有8个病人实现完整的主要结果或临床缓解。六个患者完全缓解和两个在临床缓解由于略CRP水平升高(18 - 28 mg / l) (图1一个)。
试验结果和临床评估。(A)在审判结果canakinumab天第一次注射后。箭头表示与150毫克canakinumab皮下注射。单一复发病人8在28天。(B)医生全球评估疾病活动的成绩。箭头表示与150毫克canakinumab皮下注射。(C)荨麻疹的皮疹患者6的大腿在基线;荨麻疹几乎消失了2天之后第一个canakinumab注入。
PGA和PaGA几乎相同的试验过程中,在基线和显示中度到重度疾病活动(平均3.5,范围从0(缺席)到4(严重的活动),改进最小或没有疾病活动在7天(平均0.8)(图1B和看到补充图S1,网上只)。有快速解决(中位数时间18 h范围10-48 h)典型的荨麻疹的皮疹后第一个canakinumab政府见图1c。在接下来的几个月,疾病活动仍然轻微或没有在所有的病人除了病人8中,如下所述(图1A、B)。
血清CRP和SAA含量急剧下降在第一周(在7天:CRP值13 mg / l (p = 0.004),范围< 5-46 mg / l;SAA平均9 mg / l (p = 0.009),范围1 - 103 mg / l),在接下来的几个月,保持低或者检测不出来(例如,6个月后:CRP值< 5 mg / l,范围< 5 - 20 mg / l;SAA平均5 mg / l,范围1 - 25 mg / l) (图2)。副蛋白含量稳定在整个试验和波动小于1 mg / l相比之前的测量试验。
持续的系统性炎症的抑制。(一)血清c反应蛋白(CRP)和(B)血清淀粉样蛋白A (SAA)水平作为衡量系统性炎症在审判和随访中。每一行代表一个病人。在第十天,c反应蛋白和SAA anakinra以下显示的水平。正常是10 mg / l的上限。
在最初临床缓解期和CRP下降从基线到18毫克333 mg / l / l在第14天,病人8开始出现症状的一天18和有明确的临床和生化复发27天。第二canakinumab剂量150毫克,一次又一次引起临床缓解,但症状重新出现在天37。病人选择停止试验的天39;回到anakinra控制疾病活动的治疗是成功的。
生命质量评价
在每个访问,生命质量与RAND-36问卷评估。在基线活动性疾病,患者生命质量已大大减少所有维度生命质量相比之下anakinra治疗疾病时是不活跃的(图3和补充表S3和S4,网上只)。疼痛和损伤作用由于物理问题是受影响最严重的维度,而心理健康保持相对稳定。canakinumab开始治疗,患者生命质量迅速提高在第一周和整个审判过程中保持稳定(见补充表图S2和S3,网上唯一的)。维度角色障碍由于物理问题和活力,稍微患者生命质量得分,但是统计上显著改善在canakinumab(14天)比anakinra治疗期间(见网上只有补充表S4)。
生活质量(QoL)的评估。蜘蛛状说明描绘七维RAND-36生命质量问卷。数据是正常的规模0(最)到100(优秀的QoL)和线表示平均得分在anakinra治疗,症状发作在停止anakinra,第一canakinumab注射后14天。
最后剂量canakinumab后复发的疾病活动
3个月的随访中,4名患者复发(定义见补充表S2,网上唯一的)和一个死于一次交通事故而无症状。在两个病人,缓解直到最后注入(7和8个月后图4)。的六个病人完成了试验,复发的平均时间为72天后canakinumab剂量(40 - 234天)。anakinra都重新启动,快速诱导疾病的缓解。在复发疾病活动(图4)是温和得多比在研究入口时停止anakinra和复发,就是明证PGA和PaGA分数越低(图1B和补充图1),c反应蛋白水平较低(图2),和更少的生命质量明显下降,如图所示为最严重影响维度在补充图S2(网上)。
复发的时间。天后的时间最后canakinumab剂量直到复发显示七个患者完成6个月治疗试验的一部分。4名患者(患者1、2、4和7)复发3个月随访期内试验过程中,而两个病人(患者5和6)几个月后复发。十字架表示病人死于一场交通事故在后续阶段。症状的持续时间从一开始就明确复发(由医生对象化)是由浅灰色显示(医生全球评估(PGA)二年级,轻微的疾病活动复发访问)和暗灰色(PGA三年级,温和的疾病活动)酒吧的结局。
讨论
这项研究表明,每月用150毫克canakinumab皮下注射是一种有效的治疗患者的施尼茨勒综合征IL-1β,不是IL-1α,导致全身炎症。所有患者符合主要结果的标准measure-clinical 14天或完全缓解疾病活动。
一个病人最初临床缓解后复发。鉴于他在基线严重的炎症,最初反应canakinumab和相对较高的体重指数,我们假设,他可能会受益于更高的剂量。
试验结束后复发患者中这种差别很大。两个病人,canakinumab诱导这不懈的长期缓解疾病。看似,炎症被打断的恶性循环(IL-1β诱发本国产量)canakinumab治疗,但这创造了如此长期缓解的原因在这些特定的病人仍然遥遥无期。他们都有多年的施尼茨勒综合征,和他们的疾病活动在基线中间相比其他病人。
给药方案是基于的月度报告,在109年24.1%的上限患者注射双月刊,需要增加剂量或频率。15根据我们的数据,在某些病人少剂量可能就足够了,而另一些则需要更频繁的或更高的剂量。药代动力学研究与更大的病人数量可能产生最优方案。一个选择可能是使用高剂量或更频繁的剂量为短时间内(负荷剂量)引起强烈反应,后跟一个低或少频繁给药方案在某种程度上保持响应。
除了一个致命的交通事故与研究药物无关,不良事件是温和的和主要是病毒性上呼吸道感染。
据报道,到目前为止,anakinra是唯一的治疗是非常有效的在几乎所有的施尼茨勒综合征患者,但其每天注射了更便于患者使用替代的必要性。4 - 6八个病人最近rilonacept反应良好,需要每周管理和比canakinumab更贵,从而比anakinra更贵。16anakinra和rilonacept块IL-1αIL-1β,但canakinumab IL-1β特别块。因此,这项研究表明IL-1β负责炎症的关键细胞因子的施尼茨勒的综合症。因此,中性荨麻疹也煽动IL-1β,稀缺的皮肤在正常情况下,而不是IL-1α,无处不在的角化细胞的细胞。抑制il - 6是最近还发现在三的施尼茨勒综合征患者是有效的。17病人在这项研究是第一个报道il - 1抑制无效,从病理生理角度来看这很有趣,可以表明这些病人构成不同的子集。
血清副蛋白浓度没有影响canakinumab治疗试验。这反映了缺乏影响anakinra副蛋白浓度,即使经过多年的治疗(个人观察)。需要长期随访评估il - 1抑制是否影响淋巴增殖性疾病的恶化,而施尼茨勒氏综合征的患者处于危险之中。1
得出结论,在这个实验中,每月150 mg皮下canakinumab施尼茨勒氏综合征的有效和耐受性良好。病理生理学的研究表明,IL-1β关键的使人衰弱的疾病。
确认
作者要感谢大肠吨和j . Tekstra博士风湿病、乌得勒支大学医学中心,荷兰,两个病人的审判。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
在这个数据补充文件:
- 数据补充1——在线补充
脚注
处理编辑器撕K Kvien
贡献者HDdK、JS JWMvdM以及参与研究设计;HDdK JvdV-J和女士收集数据;所有作者都参与数据分析和图设计;HDdK写的纸和其他评论。
资金这是一个研究者发起的研究中,主要由内梅亨大学荷兰奈梅亨医疗中心和VIDI格兰特组织科学研究。诺华提供免费canakinumab和提供了一些金融研究的支持。
相互竞争的利益诺华提供研究支持,包括canakinumab瓶,和HDdK。诺华和JWMvdM收到咨询费。其他作者没有利益冲突声明。
伦理批准这项研究是在Arnhem-Nijmegen经当地医学伦理委员会批准。
病人的同意获得的。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。