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临床和流行病学研究
扩展的报告
系统性硬化病死亡的原因和危险因素:一项研究从欧拉硬皮病试验和研究(EUSTAR)数据库
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文摘

目标确定的原因和预测死亡率系统性硬化症(SSc)。

方法SSc (n = 5860)患者实现美国风湿病学院标准和前瞻性的欧拉硬皮病试验和研究(EUSTAR)队列进行分析。EUSTAR中心完成了结构化问卷死因和并发症。用于分析kaplan - meier和Cox比例风险模型在SSc子组生存和识别预测死亡率。

结果问卷获得的234 284人死亡。55%的死亡是由直接SSc和41% non-SSc原因;在4%的死因不是分配。SSc-related死亡病例中的35%是由于肺纤维化,26%至肺动脉高血压心脏原因(多环芳烃)和26%(主要是心脏衰竭和心律失常)。在non-SSc-related原因,感染(33%)和恶性肿瘤(31%)紧随其后的是心血管原因(29%)。non-SSc-related死亡,死亡原因的25% SSc-related并发症可能参与(肺炎、败血症和胃肠道出血)。死亡率的独立危险因素,他们的人力资源:蛋白尿(HR 3.34),多环芳烃的存在基于超声心动图(HR 2.02),肺限制(最大肺活量正常的80%以下,人力资源1.64),呼吸困难纽约心脏协会二级以上(HR 1.61),肺的扩散能力(HR 1.20每下降10%),病人的发病年龄雷诺氏现象(每十年1.30人力资源)和修改Rodnan皮肤得分(HR 1.20每10得分)。

结论疾病原因,特别是肺纤维化,多环芳烃和心脏原因,SSc占大多数的死亡。

http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.114264

来自Altmetric.com的统计

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    系统性硬化和血管(SSc)是一种多系统疾病,炎症和纤维化的组件。SSc的死亡率很高。1,- - - - - -,3几项研究已经表明,死亡的原因已经改变随着时间的推移,可能是因为SSc并发症如肾危机的自然历史和肺动脉高血压(PAH)改变药物预防和治疗。45除了SSc的时序变化原因死亡率、区域和centre-specific数据大相径庭的器官参与和生存已经指出。26

    因此,我们旨在(1)获取信息的死因,(2)并发症的患病率在那些死亡,(3)确定死亡的独立预测因素SSc在当前时代。为了减少区域的偏见,我们评估了在跨国生存欧拉硬皮病试验和研究(EUSTAR)队列。7数据获得适当的临床试验计划是很重要的,因为高危患者的干预可能只是合理的高不良结果的可能性没有治疗。

    方法

    数据收集

    EUSTAR数据库落成于2004年6月,代表一个跨国公司,潜在的和开放的SSc队列中连续硬皮病患者包括如果他们提供明智的书面同意。基本数据集的结构(药物),这是收集EUSTAR数据库中被描述。7每年后续访问记录。SSc情况下注册为死去的2008年4月进行了分析。参与中心的EUSTAR数据库包含一个域提供死亡日期和评估是否死亡是由于SSc本身,SSc的治疗,或由于non-SSc-related原因。

    本研究之目的,中心注册一个SSc死亡被邀请填写标准化的问卷。在这种形式的第一部分,中心有选择死亡的一个主要原因从一组预定义的类别包括心血管、呼吸道、肾脏、感染、肿瘤、胃肠道、自杀和其他原因。被要求区分中心最重要的(主要)临床问题和不可避免的次要终点事件。作为一个例子,该中心指示文档肺炎或多环芳烃,而不是心脏骤停。

    在调查问卷的第二部分,中心记录任何临床重大疾病。在这种形式的一部分,临床医生从一组类似的无限选择预定义的并发症。解释的评论也提供了空间。

    三个有经验的专家评估表单的完整性和合理性。分歧是通过共识与中心查询后解决。

    数据分析

    使用标准的描述性统计死亡原因进行分析。使用χ分类变量进行比较2统计数据。药物数据被用来确定死亡的危险因素。为此,SSc患者的生存数据后至少一年访问包含在EUSTAR进行分析。生存分布函数生成的kaplan - meier情节药物参数。药物发现参数显著影响到第一单变量分析的生存然后进入多变量Cox比例风险模型与逐步选拔程序为了计算死亡率的独立预测因子。统计分析与SAS 9.2版。

    结果

    共有5860名患者被诊断为SSc根据美国风湿病学院标准已经进入EUSTAR队列。8一百四十五年28日欧洲中心和六个非欧洲国家都参加了。二百八十四名患者(5.2%)在29个国家从64年中心报名后死亡。二百二十九年去世的病人(80.6%)是女性。招聘的平均年龄57年。人年随访的总数是5268岁。平均随访时间为0.9年。死亡病人之后的群意味着一段后1.3年(1.1 SD)包容。平均死亡年龄为61.7岁(SD 13.3年)。一年一度的死亡率是68每1000人年的随访。

    284年去世的病人,我们收到45 234名(82%)完成了问卷调查中心在19个欧洲和四个非欧洲国家。五十个问卷不返回;虽然这些病例被排除在“死亡原因分析”,他们在死亡的预测因子的计算包括基于药物的数据。当我们将记录的病例的死因与那些没有返回死因的调查问卷,我们并没有发现显著差异的死亡年龄,疾病持续时间、性别、抗体状态,蛋白尿,修改Rodnan皮肤得分(夫人),扩散能力一氧化碳(DLCO),肺的呼吸困难,多环芳烃和肺的存在限制所有参数(p > 0.05)。这个发现支持这样的看法,即SSc不是或多或少的人问卷调查的234名患者之间的严重,与50个患者相比来说,我们没有死因数据。

    共有284人死亡患者中,54.6%有弥漫性皮肤(dc) SSc和40.5%的皮肤(lc) SSc有限,相比之下,34.7%与lcSSc dcSSc和60.1%在最后随访的病人还活着(p < 0.001)。284患者死亡,SSc疾病持续时间中位数估计从雷诺氏现象的发生,直到死亡dcSSc患者是7.1年和15.0年lcSSc;47.9%的患者死于血清自身抗体对拓扑异构酶(Scl70),和20.8% anticentromere抗体(ACA)。相比之下,这些幸存者中自体抗原频率分别为35.3%和32.9%,分别为(p < 0.001)。夫人的病人死亡中值为13日与夫人的九个幸存者(p < 0.001)。

    死亡的主要原因

    大部分的死亡(55%)直接归因于SSc (表1)。

    把这个表:
    表1

    234名SSc患者死亡的主要原因

    百分之十九的SSc死亡已死于肺纤维化和14%的多环芳烃。SSc-related心肌导致(14%)很大一部分归功于心律失常(总死亡人数的6%)。肾的原因占了10位病人的死亡(4%),由于肾危机。肾危机在16%的患者出现肾是致命的危机。七个病人(3%)死于gastrointestinal-related原因。

    在那些死于心律失常,没有指出心肌病。然而,47%的心律失常病例有多环芳烃的历史(其中71%是继发性肺纤维化)。百分之二十七的人没有多环芳烃肺纤维化。

    的五个病人与右心衰死亡边缘多环芳烃。两个右心衰患者肺纤维化没有PAH患者舒张功能不全。在这些情况下,由于右心衰死亡不视为次要的其他因素。不幸的是,活检和尸检数据可以证实可疑的心肌病。

    Non-SSc-related导致占所有死亡的41%。传染性(所有死亡的13%)、肿瘤(13%)和心血管原因(12%)得分几乎相同。肺炎成为主流的感染(肺炎病例在17日31日死亡人数从感染)。在恶性肿瘤中,非小细胞肺癌显然是最普遍30恶性肿瘤(11例)。

    并发症

    non-SSc-related死亡记录在第二部分的问卷进行SSc-related并发症。至少24的96名患者(25%)死于non-SSc-related引起SSc-related并存病,被认为大大促进了non-SSc-related死亡率(表2)。

    把这个表:
    表2

    SSc-related并发症患者中被认为死于原因无关SSc(败血症、肺炎和胃肠道出血)

    十三的17个病人死于肺炎也有相当大的SSc-related风险因素,根据食管返流的存在有或没有记录的愿望,或重大不动。败血症的慢性溃疡、静止和挛缩也频繁14因败血症死亡人数(6)。

    九14肺癌死亡病例伴有肺纤维化。然而,肺纤维化不是更频繁的肺癌病例(64%)比总EUSTAR队列(2363肺纤维化患者40.3%,p = 0.12)。

    死亡的预测因子

    共有2940名患者有一个基线访问+至少一个额外的跟踪;这些是用来比较生存一元Kaplan-Meyer死亡率的曲线,来确定人力资源多变量Cox回归模型。当患者之间的临床特征比较没有跟踪和后续,我们没有发现任何有意义的差异对最关键的参数。

    所有药物的单变量分析参数对与死亡率之间的关系表明,减少生存与更广泛的皮肤参与基线,夫人就是明证,人力资源是1.55的夫人10到小于20,人力资源2.14夫人20不到30,和人力资源4.31夫人30 - 40 (p < 0.001), dcSSc亚型(vs lcSSc,人力资源1.63,p < 0.001)和数字溃疡(HR 1.61, p < 0.001)。此外,增加死亡率与更高的雷诺氏现象的发病年龄为30岁(1.22 < 50年,50岁2.48 < 3.80 70年,年龄> 70岁,p < 0.001),男性性别(HR 1.61, p < 0.002), Scl70的存在自身抗体(ACA相比,人力资源1.59,p < 0.002)和SSc的持续时间(以雷诺氏现象的发生在研究夹杂物(HR 1.47, p = 0.004)。在心肺层面,多环芳烃的存在诊断的超声心动图(HR 2.42, p < 0.001),肺纤维化在胸部x光的存在(HR 1.71, p < 0.001),这一发现的用力肺活量(FVC)低于正常的80% (HR 2.24, p < 0.001),降低DLCO (HR 6.01 DLCO < 40%的正常,4.16 DLCO 40 - 1.71 < 60%的正常水平,人力资源DLCO 60 < 80%的正常p < 0.001),降低左心室射血分数(HR 2.86, p < 0.001),纽约心脏协会功能类III或IV呼吸困难(HR 2.32, p < 0.001),心悸(HR 1.30, p < 0.048)和动脉高血压(HR 1.38, p = 0.007)都是单变量与死亡率增加有关。最后,肾的历史危机(HR 2.89, p < 0.001),蛋白尿(HR 3.09, p < 0.001),升高急性期反应物(HR 1.79, p < 0.001),肌酸激酶升高(HR 1.73, p < 0.001)和肌无力(HR 1.55, p < 0.001)与降低生存有关。胃肠道表现相反(食管、胃或肠道参与)没有显著影响的风险死于单变量分析(p = 0.93)。

    在多变量Cox比例风险模型中,死亡率增加的独立危险因素蛋白尿的出现在尿液试纸分析、多环芳烃的存在,一个受损的肺合规(FVC <正常的80%),呼吸困难的存在发挥,降低DLCO, SSc发病年龄的升高所估计的第一雷诺氏现象的表现和夫人。这些独立的人力资源预测的大小所示表3。

    把这个表:
    表3

    减少在SSc患者生存的独立危险因素,Cox回归模型

    kaplan meier生存曲线所示图1。值得注意的是,SSc亚型,自身抗体地位和性别没有保持独立的预测随后的死亡,也没有急性期反应物升高,血清肌酸激酶测定和肌肉无力。

    图1

    kaplan meier图对系统性硬化症(SSc)生存的基础上,2940名患者的随访数据其中384人已经死亡。SSc死亡率策划根据试纸蛋白尿的存在与否分析(A)、肺动脉高血压(PAH)诊断的超声心动图(B),显示肺限制用力肺活量(FVC)低于正常(C)的80%,呼吸困难的功能II级以上纽约心脏协会(D),病人的发病时的年龄(E)、雷诺氏现象的扩散能力的肺一氧化碳(DLCO)的比例正常(F)和修改Rodnan皮肤得分(夫人)。指的是单变量比较p值(模拟)或测试(eg)的趋势。

    值得注意的是,年龄是不会自动选择到Cox比例风险模型中。迫使年龄作为一个参数模型时,死亡率的其他决定因素(PAH,蛋白尿,夫人,DLCO)几乎保持不变,而雷诺氏现象的发病年龄是消除。这表明,雷诺氏现象的发病年龄和年龄本身是高度相关的,但预测疾病发病年龄更重要的预测指标。

    讨论

    本研究分析了SSc病人的死亡率在未来的跨国EUSTAR队列。数据集包括药物的数据和一个结构化的问卷。7结果显示高发病率的疾病导致的死亡。的患病率SSc-related死亡率的原因是相似的,或者在其他组的数据。35我们的研究结果强调的高患病率肺(间质性肺病和PAH),以及心肌的原因。910

    ACE抑制剂的问世以来,肾危机似乎已经成为一个越来越不频繁的终端事件。5在我们的群体中,肾危机占死亡总数的4%,从匹兹堡类似于最近的数据。5除了一个人,所有的病人死于肾危机时对血管紧张素转化酶抑制剂(数据未显示)。强的松等价物超过15毫克每日牵连加剧硬皮病肾危机,但在我们的研究中只有一个病人等治疗肾危机爆发前的3个月(数据没有显示)。11

    在non-SSc-related原因,感染、恶性肿瘤和心血管事件排名最高。然而,值得注意的是,四分之一的患者non-SSc-related死因也显著SSc-related发病率。如果这些死亡裁决可能相关的疾病,疾病的死亡人数可能会高达65%。

    有趣的是,一个间质性肺疾病和肺癌之间的联系,尤其是非小细胞肺癌已经指出。12,- - - - - -,14九14肺癌病例的群组有肺纤维化,但非癌症EUSTAR中肺纤维化患者的比例没有统计学差异与我们的癌症病例。虽然我们的分析是没有吸烟史的限制,大多数患者肺部肿瘤前所述SSc bronchioalveolar癌或腺癌,恶性肿瘤,不一定是与吸烟有关。13另一个基于人群的研究并没有证实肺癌的风险增加SSc患者与普通人群相比。15

    心血管疾病,尤其是不成熟的动脉粥样硬化,被牵连是过早死亡的原因在其他炎症性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。1617然而在SSc,宏观的患病率增加冠状动脉或脑血管介入并没有被证实。1819SSc,而是显示心脏微脉管参与导致片状替代纤维化,充血性心脏衰竭和快速性心律失常,而不是临床明显的心肌梗死。20.

    确定确切的死因产生问题。病人可能死在家中离诊断设施,这一情况可能会导致差距死亡证书和裁决专家判断。21访问详细的临床记录影响死亡证明,作为尸体解剖只有在少数情况下进行的。2223并发症可能被低估的因果联系和对死亡率的影响。324研究结果也可能是偏见的编码死亡证书,而不是真正的疾病模式。25我们的研究也受到这些限制。尽管中心要求包括SSc病人EUSTAR连续,不管疾病严重程度,我们不能完全排除这种可能性,温和的情况下不受风湿病的治疗可能会被排除在外。它也不太可能,高比例的严重病人在中心的护理进入EUSTAR注册前已经死了,但应该注意的是,在这样的人群,“辍学”在每年12个月人口普查可能是由于死亡或失访”,导致代表的幸存者。虽然这样left-censorship偏见很难排除,我们发现死亡的平均随访时间比后续的幸存者。然而,每年死亡率必须被谨慎对待,而死亡率的预测是相对强劲的。最后,centre-related病人可能存在选择偏倚,但包含大量的中心导致药物可能会大大减少这种潜在的糊涂。6

    我们人力资源评估死亡率的独立预测因子。蛋白尿是最强的死亡的预测因子。类似于他人的发现1蛋白尿可能是内皮功能障碍的一个标志。一个独立的皮肤参与对生存的影响以前使用Cox回归分析确定。dcSSc赋予更高的不良风险lcSSc相比,但在我们的研究中皮肤参与似乎是更好的调整更连续夫人模型。32426

    先前的研究已经划定了内脏器官的参与的重要性。12427我们的研究也强调了肺的重大不利影响限制,减少DLCO和多环芳烃对死亡率。多环芳烃和肺限制的发现死亡率的独立危险因素的结果也是一致的指示降低间隙lung-associated PAH患者的生存期与多环芳烃组相比。1227,- - - - - -,29日

    我anti-topoisomerase血清抗体的存在之前死亡的一个独立危险因素。226拓扑异构酶I抗体也被发现是一个独立的行列式EUSTAR肺纤维化的队列。7我们没有找到自身抗体是一个独立的死亡风险在同一队列表明肺被DLCO的结合更好的预测风险,呼吸困难,FVC和多环芳烃比自身抗体状态。符合前面分析EUSTAR SSc器官表现的性别并不是独立的多变量分析与死亡率相关。7这也表明,性别最好是占的任何影响其他变量。

    总之,我们的数据表明,在当前时代SSc-related死亡率仍然很高。肾,肺并发症,皮肤硬化和SSc发病年龄预测死亡率。这里给出的EUSTAR数据是有用的在评估病人的数量需要纳入临床试验,探讨生存的端点。

    确认

    作者要感谢克劳斯Freivogel博士有限公司—德国勒拉赫市的统计分析。

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    视图抽象

    脚注

    • 相互竞争的利益一个也没有。

    • 资金EUSTAR支持科研补助金从欧拉常务委员会主持下,临床事务(ESCCA)。

    • 病人的同意获得的。

    • 伦理批准所有参与EUSTAR药物数据库中心伦理委员会批准。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。