摘要
背景和目标:囊性纤维化跨膜电导调节相关代谢综合征(CRMS)描述无症状的婴儿囊性纤维化(CF)新生儿筛查(NBS)阳性,但CF的诊断检测不确定。关于CRMS的流行病学和预后知之甚少。本研究的目的是确定CRMS婴儿的患病率、临床特征和短期预后。
方法:我们分析了美国CF基金会患者登记(CFFPR)从2010年到2012年的数据。我们比较了CF和CRMS婴儿的人口学、诊断、人体测量学、卫生保健利用、微生物学和治疗特征。
结果:在2010年至2012年期间,有1983名通过国家统计局诊断的婴儿向CFFPR报告。根据CF Foundation指南定义,符合CF和CRMS标准的患儿分别为1540例和309例(CF:CRMS比值= 5.0:1.0)。值得注意的是,40.8%的CRMS婴儿登记时临床诊断为CF。CRMS婴儿的营养指标趋于正常。然而,有11%的CRMS婴儿呈阳性铜绿假单胞菌呼吸道文化在生命的第一年。
结论:CRMS是CF NBS的常见结局,一些CRMS患儿可能出现CF疾病的特征。大部分CRMS患儿被诊断为CF,这可能反映了CFFPR未收集到的错误分类或临床特征。
关于这一主题的已知情况:
囊性纤维化(CF)新生儿筛查阳性(CF跨膜电导调节相关代谢综合征[CRMS])后诊断结果不确定的婴儿的患病率或结局尚不清楚。
这项研究补充了什么:
2010 - 2012年CF患者登记中,CRMS占新生儿筛查诊断的15.7% (CRMS:CF ratio = 5.0:1.0)。虽然大多数婴儿健康,但一些婴儿表现出CF的临床特征。
囊性纤维化(CF)是由CF跨膜电导调节器中的突变引起的常染色体隐性条件(CFTR.)基因。1CF的早期诊断可以改善营养和认知状况,2,3.截至2010年,CF新生儿筛查(NBS)已经在美国的每个州实施。4CF是NBS阳性最常见的原因之一。5
在美国,国家统计局的项目是在州一级进行管理的,使用的具体国家统计局算法因州而异。4所有CF NBS算法都是从测量干血点的免疫反应性胰蛋白酶原(IRT)开始的。如果IRT升高,则进行CFTR基因突变分析,1至2周后重复IRT,或进行上述组合,以提高检测的特异性。对于NBS阳性的婴儿,需要测量汗液氯化物(Cl)来确定CF诊断。1与任何疾病筛查过程一样,结果也有可能不确定。诊断不明确的婴儿给临床医生带来了治疗挑战,也给家庭带来了压力。美国囊肿纤维化基金会(CFF)共识会议提出了cftr相关代谢综合征(CRMS)一词,用来描述CF NBS阳性且诊断检测不确定的无症状婴儿。6关于婴儿患病率,临床特征和临床结果的数据仅限于小型回顾性单中心研究。7- - - - - -9
美国CFF患者登记处(CFFPR)于2010年将CRMS作为诊断类别。在本报告中,我们描述了患有CRMS的婴儿的临床特征和短期结果,以及CFFPR中CF和CRMS诊断分类的准确性。
方法
先前已经描述了CFFPR的设计。10.每个CFF认证的护理中心和附属计划(n= 154)参与CFFPR。2010年3月,CFFPR将CRMS作为一个单独的诊断类别。护理中心的工作人员为每位患者输入CF或CRMS的临床诊断。在临床接触中收集的数据包括呼吸道微生物学、生长参数、肺功能测量和药物使用。有一些数据(如体检结果)没有纳入CFFPR。该方案由当地机构的审查委员会审查和批准,父母提供书面知情同意,将孩子的数据输入登记处。
本研究的人群包括2010 - 2012年出生的CFFPR中NBS阳性后诊断为CF或CRMS(即临床诊断)的所有患者。我们还根据CFF诊断标准将婴儿分为CF或CRMS(即指南诊断)1,6通过使用CFTR项目(CFTR2)的临床和功能翻译中的CFTR突变分类。11.- - - - - -13.CFTR2将突变分为4类中的1类:(1)导致CF的(如F508del),(2)非导致疾病的(如M470V),(3)与不同的临床后果相关(如R117H),以及(4)未知的意义(即,没有足够的信息做出明确的决定)。12.截至2014年7月,CFTR2已评估了217个突变,占CFTR2数据库中已知等位基因的96%。在本文中,我们使用未评估的术语来指尚未评估其功能重要性的突变。CF NBS试验阳性的婴儿中CF的CFF定义需要一个≥60 mmol/L或2个已知致病的CFTR基因突变。1crm的定义是与一个积极的CF国家统计局和婴儿(1)出汗Cl 30至59更易与L和少于2 CFTR CF-causing检测突变或(2)一个正常的出汗Cl(< 30更易/ L)和2雌性生殖道突变,其中是CF-causing不超过1。6为了得出CRMS的指导定义,患者必须有足够的汗液Cl和CFTR突变数据,以满足前面提到的2个标准中的1个。此外,有两种未评估的突变的婴儿没有被给予指导诊断,因为我们不能确定这两种突变最终会导致疾病。
我们比较了指南诊断为CF的婴儿与患有CRM的婴儿的人口统计学特征(性别、种族、民族)。此外,对于生命第一年的所有遭遇,我们检查了人体测量特征、医疗保健使用、微生物学和治疗。CF患者与CRMS患者之间以及CRMS患者亚组之间的差异采用χ2对分类变量的测试和t连续变量检验;P≤0.05的值被认为有统计学意义。所有分析均采用SAS版本9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC)进行。均值和频率的95%置信区间;非重叠置信区间显示与有显著差异P< . 05。
我们进行了以下二次分析。首先,我们检查了纳入2012年出生的婴儿的影响,因为他们没有完整的随访时间。在可行的情况下,我们检测了突变谱为F508del/R117H的患者的内含子8胸腺嘧啶重复序列(poly T)域状态,因为这影响了外显率(即,R117H/5T可能是一个致病突变,而R117H/7T或R117H/9T不太可能致病)。12.,13.呼吸道培养阳性的婴儿铜绿假单胞菌(Pa),我们检查了2个或2个以上阳性文化的个体的比例。最后,我们检查了胰酶替代疗法(PERT)处方与粪便弹性酶(FE)测试结果之间的关系。
结果
2010 - 2012年,将1983年NBS阳性诊断为CF或CRMS的婴儿纳入CFFPR,其中1731例临床诊断为CF, 231例临床诊断为CRMS。21例临床诊断为cftr相关疾病或排除CF;这些婴儿被排除在分析之外。
表1通过出汗试验结果分类和CFTR2突变分类显示了分析中包括的患者的分布,并显示了我们如何得出指南诊断。总体而言,1540例(78.5%的队列)符合CF指南诊断标准,309例(15.7%)符合CRMS指南诊断标准。113例(5.8%)患者中例,没有足够的汗液Cl和/或基因型数据来指定指导诊断。总体而言,19.6%的人群没有汗液测试结果。对309例指导性CRMS诊断的婴儿的CFTR突变分析表明,72.5%的婴儿有F508del的1个拷贝,26%的婴儿有F508del/R177H的组合(补充表4).
将指南诊断与临床诊断进行比较(表2),几乎所有CF患者的诊断指南也有CF的临床诊断相比之下,40.8%的患者的CRMS指南诊断患有CF的临床诊断。在我们没有足够的信息来分配指导诊断的患者中,64.6%的临床诊断为CF。
表3显示人口统计学特征、健康利用、营养和肺部结果,以及指导诊断为CF的婴儿与指导诊断为CRMS的婴儿的治疗。婴儿与crm明显更可能被非白人(非裔美国人、亚裔、印第安人、或混血),有一个无意义的增加婴儿的比例是西班牙裔,他们有更高的平均身长百分位的人体测量高于50百分位。婴儿与crm被平均的3.8倍在生命的第一年,口咽拭子平均获得2.6倍,明显少于用CF婴儿。至少1积极Pa呼吸道文化相比,10.7%的婴儿与crm记录与CF(20.9%的婴儿P< . 05)。在CF患儿中,76.2%的患儿使用PERT,而在CRMS患儿中,这一比例为7.8% (P< . 05)。总体而言,患有CRM的婴儿显着不太可能进行CF治疗。为了评估汗液Cl浓度是否与不同的临床特征或结果有关,我们将婴儿与汗液Cl 30至59mmol / L的汗液Cl的汗液Cl <30mmol / L的婴儿进行比较。我们发现这两个组之间没有显着差异(补充表5).
在被指导诊断为CRMS的婴儿中,临床诊断为CF的婴儿比临床诊断为CRMS的婴儿有更多的临床访问和培养(补充表6).两组之间的生长参数没有显著差异。在临床诊断为CF的婴儿中,Pa和其他CF相关气道病原体培养呈阳性的趋势并不明显。尤其是PERT和dornase α,但不太可能被处方支气管扩张剂。
我们进行了几次二次分析,以评估我们的数据的稳健性,并进一步深入了解结果。由于该研究的数据是从2010年1月1日到2012年12月31日,因此2012年出生的婴儿没有一整年的数据被输入CFFPR。因此,我们进行了排除2012年出生的婴儿的分析。毫不奇怪,有完整年份数据的婴儿有更高的接触和文化总数。然而,与完整年数据的婴儿相似,CF婴儿比CRMS婴儿更常见,有更多的培养物。
115名婴儿F508del/R117H突变谱,89名婴儿被诊断为CRMS, 26名婴儿被诊断为CF。这些婴儿中有57.3%的Poly T谱数据可用。poly T束数据中,5T占9.8%,7T占78.4%,9T占3.9%,其余未知。
在309例CRMS患者中,89例(28.8%)婴儿在出生后1年内进行了单次呼吸道培养,220例(71.2%)婴儿进行了>1培养。仅一次培养的婴儿中有5例(5.6%)发生Pa。在220例超过1个培养的患者中,21例(9.5%)有1个Pa培养阳性。另外7名婴儿(3.2%)有≥2个阳性培养物。
FE测试结果可用于43%的总队列。在指南诊断为CRMS的婴儿中,9.1%的婴儿接受了PERT治疗,其中一半的婴儿的铁水平较高≤200µg/g,而指南诊断为CF处方PERT的患者中有74.1%的患者,其中93.9%的患者有铁水平≤200μg/g。
讨论
CF是NBS检测呈阳性的最常见原因之一,在某些情况下,后续检测结果不确定,给家人和照顾者造成压力。利用CFFPR的数据,我们提供了迄今为止所报道的最大、最全面的CRMS描述。我们还首次从国家数据集提供了关于CRMS的详细短期结果数据。我们发现一些CRMS患儿从呼吸道培养出Pa(一种与CF密切相关的病原体)。我们的发现将有助于临床医生和家庭谁面临的不确定的诊断结果后,CF NBS检测阳性。我们还观察到一个不同的临床诊断和指导婴儿与crm大部分(40.8%)的婴儿和一个方针有证的诊断分类由临床医生CF。我们的结果指出在分类诊断挑战来的婴儿通过国家统计局临床注意。
Parad等人14.是最早描述CF NBS阳性和诊断测试不确定的婴儿。从那时起,关于CRMS的报道数量有限,但它们都是小型研究,往往不关注临床结果。7任等8报告了他们在一个小队列的经验(n=12)在单个CF中心患有CRM的婴儿,以及Sermet Gaudelus等人9研究了CF-NBS阳性婴儿在鼻电位差测量异常和无异常的情况下的结果。在这两项研究中,有患有CRM的婴儿出现了CF疾病的特征。但是,研究的少数患者限制了他们估计这些结果的发生率以及他们的研究结果如何应用于临床的能力CRMS婴儿的一般人群。我们的研究人群来自全国100多个CF中心,并提供了美国CRMS的更全面的情况。
我们的研究结果表明,患有CRM的婴儿通常表现出正常的生长和营养,但可能进行了与CF表现有关的实验室检查。尽管金黄色葡萄球菌和嗜血杆菌流感无CF患儿呼吸道中可发现Pa和Stenotrophomonas maltophilia在生命的第一年,在CRMS人群明显高于非CF人群报道的高得多。15.,16.然而,有没有CF的个体中这些CF相关病原体的患病率的数据有些有限,我们无法评估本研究中阳性PA口咽培养的临床后果。我们也无法确定CF中心的这些婴儿的随访可能会将其暴露给CF患者,他们是患者的患者,并为其呼吸道中的收购PA贡献。虽然FE水平没有记录所有以CFFPR CRMS的婴儿,对现有数据的分析表明,一些婴幼儿CRMS可能有胰腺功能不全,因而有CF的诊断或暂时受损的胰腺功能,这确实是一致的症状不需要终身治疗pert。17.
我们的数据表明,之间有不同的人口统计数据和治疗婴儿与有一个正常的出汗Cl, 1 CFTR致病检测突变和1突变不确定或变量的意义(47%的指导诊断crm队列),而与婴儿有一个中间汗水Cl浓度。然而,两组的Pa阳性呼吸道培养的患病率均高于预期,这表明无论CRMS婴儿的汗液Cl浓度如何,其获得Pa的风险都可能高于普通人群,并强调了良好的感染预防策略的必要性。18.,19.在我们的研究中发现的一个常见基因型是F508del/R117H,这一发现也在其他CRM研究中报道过。8,9与之前的研究类似,在有多聚T数据的研究中,我们发现7T是CRMS婴儿中最常见的多态性。尽管R117H和7T被认为不太可能作为致病突变,但在某些情况下,它可能与CF的临床症状相关。4,12.,13.,20.- - - - - -22.
我们的研究结果表明,对CRMS的诊断是CF-NBS相对常见的结果。患有CRMS的婴儿占进入CFFPR的NBS婴儿的15.7%,CF与CRMS病例的比率为5.0:1.0。我们的分析可能低估了真正的CRMS患病率,因为CF中心不需要将患有CRMS的婴儿纳入CFFPRd可能没有将其数据输入CFFPR。此外,一些家庭可能不同意参与CFFPR。尽管CRMS的总体患病率为15.7%,但由于NBS算法的差异,这可能因州而异。值得注意的是,CRMS组中非白人和西班牙裔婴儿的比例高于对照组这可能是因为非洲裔美国新生儿的IRT水平高于白人婴儿,23.- - - - - -25.导致国家统计局检测阳性的比例更高。CRMS组中较高的西班牙裔婴儿比例可能与加州使用CFTR基因测序有关,加州是西班牙裔人口众多的州。26.
我们的研究有几个局限性。一些数据元素的信息不完整,特别是汗液Cl浓度、聚T状态和FE水平,这可能导致我们的一些结果存在偏差。例如,由于缺乏FE数据,很难确定患者是否对胰腺功能不全进行了适当的治疗。即使有,单一的FE值可能很难解释,因为在某些情况下,最初正常的FE结果可能下降,低值可能在生命的第一年增加到正常范围。17.,27.在其他CF患者登记中也曾报道过丢失的数据。28.通过诸如CFTR2等项目中的全球合作,已经确定了最常见的CFTR突变的临床意义。11.,12.虽然一些突变还没有被完全描述,但这不太可能对我们的结果产生重大影响,因为它们没有解释大多数CF NBS阳性测试。我们的分析显示,有CRMS指南诊断的婴儿中有40.8%的婴儿被诊断为CF。CRMS婴儿的分类差异可能是由于对CFF指南的错误理解造成的。29.依赖NBS作为诊断测试,或CFFPR中未记录的临床数据导致临床医生将这些婴儿归类为CF。这也可能反映出CF临床医生不愿意接受使用CRM作为诊断类别。在113名婴儿中(队列的5.8%),没有足够的汗液Cl和/或遗传数据来指定诊断,这突出了拥有完整的遗传和汗液Cl数据来准确指定CF诊断的重要性。
结论
我们进行了迄今为止规模最大的多中心研究,研究了患有CRMS的婴儿的临床特征和初始结果。CRMS是由CF NBS引起的常见结果,尽管绝大多数患有CRMS的婴儿都是健康的,但其中一小部分可能会出现CF症状。我们的结果将有助于需要咨询和护理患有CRMS的婴儿及其家人的临床医生。他们还支持CFF CRMS指南,该指南建议应监测这些婴儿的CF临床特征的发展,6尽管良好的感染控制措施应该到位,以避免潜在地增加他们获得Pa的风险。还应考虑对CF临床医生进行CF和CRMS定义的教育,并就CF和CRMS的诊断和治疗召开后续共识会议,以解决潜在的分类错误问题。
脚注
- 接受2015年3月9日。
- 写信给Clement L. Ren,医学博士,罗切斯特大学儿科肺科,601 Elmwood Ave, Rochester, NY 14642。电子邮件:clement_ren在}{urmc.rochester.edu
任博士构思并设计了这项研究,解释了数据,起草了最初的手稿;Fink博士和Petren先生进行了数据分析,并审查和修改了手稿;Borowitz博士、McColley博士、Sander博士、Rosenfeld博士和Marshall博士就研究设计和数据分析提供了意见和反馈,参与了数据解释,并对手稿进行了批判性审查;所有作者都批准了提交的最终手稿。
财务公开:芬克博士、马歇尔博士和佩特伦先生都是囊性纤维化基金会的雇员。桑德斯博士报告了在研究进行期间囊性纤维化基金会的拨款和个人费用。其他作者表示,他们没有与本文相关的财务关系需要披露。
资助:囊性纤维化基金会为这项研究提供了支持。
潜在的利益冲突:作者表示,他们没有透露潜在的利益冲突。
同伴:这篇文章的配套文章可以在e1377页找到,网址是www.pediatrics.org/cgi/doi/10.1542/peds.2014 - 2081.
参考文献
- 版权所有©2015,由美国儿科学会出版