单次吸入剂量研究评估AZD8871在长期肺部疾病患者中的疗效、药代动力学(PK)、安全性和耐受性

入选标准:

1. 在进行任何研究特定的程序、取样和分析之前，提供签署并注明日期的书面ICF。
2. 患者必须是40 - 85岁的男性和/或女性，无生育潜力，在签署ICF(筛查;1)访问。
3. 根据GOLD COPD指南，筛查时已确定有1年以上中重度COPD临床病史的患者。
4. 有吸烟史的现任或前任吸烟者（定义为在筛查前至少戒烟6个月的患者）≥吸烟10包年[包年数=（每天吸烟数/20）*吸烟年数（例如，1包年=1年内每天吸烟20支）]。
5. 根据第2次就诊时吸入沙丁胺醇（400µg）后得出的值，使用支气管扩张剂后FEV1/用力肺活量（FVC）比率<70%的患者。如果不符合标准，则最迟可重复试验，直到第14天。
6. 第2次就诊时，经支气管扩张剂治疗后的FEV1必须≥40%和<80%预测正常值。如果不符合标准，最迟可以重复测试，直到第14天。
7. 研究者认为，患者愿意并且能够按照方案要求改变当前的COPD治疗，并愿意按照批准的剂量和方案（在磨合和冲洗期间）使用异丙托品（含或不含ICS）进行COPD的维持治疗，并根据需要使用沙丁胺醇进行抢救从访问1到访问11。
8. 患者必须能够读、说和理解当地语言，并愿意按照协议要求留在研究中心完成所有的访视评估。
9. 筛查时体重指数(BMI) <40 kg/m2。

10. 女性患者必须具有非生育潜力，定义如下:

    • 永久或手术绝育，包括子宫切除术和/或双侧卵巢切除术和/或双侧输卵管切除术。
    • 绝经后;年龄<50岁，停止外源性激素治疗后闭经12个月或以上，并在当地实验室的绝经后范围内黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平。
    • 绝经后;年龄≥50岁，停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上。
11. 男性患者应使用安全套和杀精剂，以防止伴侣怀孕和接触药物，无论伴侣的性别或生育能力，从第一次注射IP的那天起直到最后一次注射IP后的3个月。除了含有杀精剂的避孕套外，还有第二种高效避孕方法(口服、阴道内或经皮激素类避孕药、宫内节育器、宫内激素释放系统、或在最后一次使用IP后3个月禁欲)应与有生育潜力的女性伴侣一起使用。双屏障避孕法(将男用避孕套与帽子、隔膜或含杀精剂的海绵结合使用)并不被认为是非常有效的避孕方法。有怀孕伴侣的男性患者应使用避孕套和杀精剂。

排除标准:

1. 患者患有慢性阻塞性肺病以外的重大疾病(即临床相关疾病或状况或既往心电图、病史或体格检查异常)，研究者认为，可能会使患者因为参与研究而处于危险之中，也可能会影响研究的结果或患者参与研究的能力。
2. 患者因α -1抗胰蛋白酶缺乏症导致慢性阻塞性肺病。
3. 患者患有其他活动性肺病，如主要哮喘、活动性肺结核、肺癌、支气管扩张、结节病、特发性间质性肺纤维化、原发性肺动脉高压或不受控制的睡眠呼吸暂停。过敏性鼻炎不排除在外。
4. 肺减容或肺移植手术:患者在筛查后1年内接受过肺减容手术、肺叶切除术或支气管镜下肺减容(支气管内阻滞剂、气道旁路、支气管内瓣膜、热蒸汽消融术、生物密封剂、大量肺栓塞和气道植入)(来访1)。
5. 患者正在使用夜间正压(如持续气道正压或双水平气道正压)。病人正在使用任何无创正压通气装置。注:本研究允许患者使用持续气道正压或双水平气道正压治疗睡眠呼吸暂停综合征。
6. 筛查前一年内有2次或2次以上COPD加重(中度或重度)的患者(COPD加重的定义见7.1节)。
7. 患者在筛查期3个月内因COPD控制不良而住院。
8. 患者COPD急性恶化，需要在筛查前或筛查期间的6周间隔内使用皮质类固醇或抗生素治疗。
9. 患者在筛查期前6周内发生下呼吸道感染，需要抗生素治疗。

10. 患者有严重的心血管疾病，易发生心血管不稳定。注:一些临床重要心血管疾病的例子如下:

    • 筛查来访前6个月内发生心肌梗死(来访1次)。
    • 筛查前12个月内（第1次就诊）需要改变药物治疗或其他干预的不稳定型心绞痛或不稳定型心律失常，或筛查前3个月内新诊断的心律失常（第1次就诊）。
    • 二度房室传导阻滞。
    • 使用心脏起搏器。
    • 根据“纽约心脏协会”的规定，在筛查前12个月内住院(就诊1次)，进行心衰功能III级(明显活动受限，只在休息时感到舒适)和IV级。
11. 使用弗里德里西亚公式(QTcF)校正的QT间期值为>男性为450 ms，女性为>为470 ms，或者ECG不适合测量QT(如T波终止定义不明确)。
12. 心率<50或>每分钟120次(bpm)。
13. 经研究人员评估，患者有临床显著的不可控高血压(>180 mmHg)。
14. 患者在筛查前12个月内有癫痫发作或需要服用抗惊厥药物的病史。
15. 患者正在服用选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂或5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其剂量在筛选前至少4周内没有稳定，或超过最大推荐剂量。
16. 患者有症状性膀胱颈梗阻、急性尿潴留或症状性不稳定前列腺肥大。
17. 任何实验室异常或怀疑任何临床相关疾病或紊乱(在病史或检查中)，包括未控制的糖尿病或低钾血症(血钾<3.5 mmol/L)，研究者认为，这些可能会使患者因参与研究而处于危险之中，或影响结果或患者参与研究的能力，或研究者认为的任何其他安全问题。注:如果筛查时或随机分组前血清钾浓度<3.5 mmol/L，则允许钾替换和重新检测一次。
18. 患者已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或慢性乙型或丙型肝炎感染。
19. 任何器官系统恶性肿瘤病史，在过去5年内治疗或未治疗，局部皮肤基底细胞癌除外。
20. 患者已知有窄角青光眼。

21. 患者在过去2年内有药物滥用史或每周饮酒超过14个单位(女性患者)或21个单位(男性患者)，或筛查时和随机分组前的药物滥用和酒精测试呈阳性。

    注:如果患者在任何药物滥用测试中呈阳性，但不能用使用处方药物来解释，他/她将被排除在研究之外。单位=1杯葡萄酒(125毫升)=1品脱烈酒=½品脱啤酒。

22. 患者有对β2激动剂、毒蕈碱类抗胆碱能药或乳糖/牛奶蛋白过敏史(包括反常支气管痉挛)。乳糖不耐受不是排除标准。

23. 患者在筛查前30天内已接受减毒活疫苗接种。

    注：可接受灭活流感疫苗、肺炎球菌疫苗或任何其他灭活疫苗，前提是未在筛选或随机化前7天内接种（第3次就诊）。

24. 研究者认为在研究过程中无法戒除协议规定的违禁药物的患者。

25. 患者在筛查前的最后30天或5个半衰期(以较长的为准)内，在另一个临床试验中使用试验性药物或设备进行治疗。

    注意:患者参与观察性研究(即不需要改变用药或额外干预的研究)并不排除。

26. 本研究中的既往参与或既往筛查失败。
27. 参与研究的计划和/或实施(适用于阿斯利康员工和/或研究现场的员工)。
28. 患者在筛查后的6周内改变了吸烟状况(即重新开始吸烟或戒烟)或开始了戒烟计划。
29. 患者在筛查前4周内已参与肺康复计划的急性期，或在研究期间将进入肺康复计划的急性期。患者在维持阶段的肺康复计划是不排除的。
30. 研究者判定，如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则患者不应参加研究。不能遵守要求包括在运行期间电子日记完成率小于70%。
31. 筛查前3个月内捐献或丢失>500毫升血液和/或血浆的患者。
32. 易受伤害的病人(因监管或法院命令而被安置在医疗机构的人)。