奥拉帕利治疗多环芳烃：一项试点研究（方案p）

背景肺动脉高压是一种进行性多因素疾病，其特征是慢性肺动脉（PA）压力升高导致RV衰竭。尽管目前已批准治疗，但PAH患者的生活质量较差，特发性PAH的3年生存率仍约为55%。因此，迫切需要识别和鉴定新的治疗靶点。

近年来，人们越来越认识到，与癌细胞一样，PAH-PA平滑肌细胞（PASMC）暴露在应激条件下，危及其生存。为了应对这些损伤，这些细胞已经发展出互补的途径，允许它们生存和增殖，并导致远端PA的强烈重塑。这些策略的核心是激活DNA修复机制。这些细胞的存活与PAPR1的高效激活有关，PAPR1是参与DNA修复的主要机制，PARP1的药理学抑制可逆转人类细胞和临床相关动物模型中的PAH。

最近，口服PARP1抑制剂奥拉帕利被证明在治疗癌症方面安全、耐受性好且有效，并被批准用于治疗卵巢癌。

奥拉帕利治疗多环芳烃：一项初步研究根据指南，研究人群将包括6名特征良好的多环芳烃患者，他们在标准多环芳烃治疗中已稳定超过4个月。

该研究的主要目的是确认未来早期临床试验的可行性，并提供奥拉帕利治疗PAH有效的早期证据。

探索性疗效终点：探索性疗效终点是第16周肺血管阻力（PVR）的变化。其他探索性疗效终点包括：1）导管插入术产生的额外血流动力学数据的变化；2） 6分钟步行距离（6MWD）；3） 合格患者的右心室容积和质量（心脏MRI）；4） 世卫组织职能类；5） NT-proBNP水平；6） 使用樟脑问卷评估生活质量。

研究设计:这是一项标准设计、剂量递增的试点研究。与大多数试点和安全研究一致，设计是开放标签的。4周的治疗前阶段将确保患者服用稳定剂量的药物。患者将接受逐步剂量的奥拉帕尼，最高为400mg BID，持续16周。患者将得到定期随访。在基线和第16周，心导管检查和MRI将评估肺血流动力学和右心室功能的变化。

毒性监测/停药：根据迄今为止使用奥拉帕利的经验，应耐受最高400mg BID的剂量。受试者可能会遇到轻微的副作用或其他事件，研究者可能认为与研究药物有关，但没有足够的临床意义，以保证撤回治疗。根据研究者的判断，奥拉帕利可以通过减少剂量来管理。如果不能耐受较低剂量，患者将退出研究。需要减少剂量的受试者在16周治疗期结束前应保持在减少的剂量水平。不良事件将提交给我们的道德委员会。

分析：这项试点研究并非为了证明疗效。因此，未确定功率计算。安全性和探索性终点分析仅为描述性分析。尽管如此，希望奥拉帕利与血流动力学改善相关，为后续研究提供待测剂量的精确性和样本量计算。因此，有必要对探索性疗效终点进行评估。这些分析将基于每个方案集（所有未违反方案的治疗患者，其方式可能会影响研究药物对主要终点影响的评估）。