COLA：在LAM和TSC COX-2抑制的导频临床试验（COLA）

Background: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is characterized by cystic lung destruction, kidney angiomyolipomas (AMLs), and LAM cell growth within the axial lymphatics and multiple other organs and surfaces. LAM occurs both sporadically and in association with tuberous sclerosis complex (TSC). Sirolimus (rapamycin), an mTORC1 inhibitor, has been shown to stabilize lung function decline and decrease angiomyolipoma tumor size in both TSC and sporadic LAM patients. However, cessation of rapamycin therapy results in recurrent decline in lung function, and regrowth of angiomyolipoma, suggesting that continuous use may be required to maintain its beneficial effects. Recently the investigators have discovered that cyclo-oxygenase (COX) function is altered in cells lacking TSC2, including in a LAM patient-derived angiomyolipoma cell line. COX-2 levels are increased, prostaglandin metabolite levels are increased, and treatment with COX-2 inhibitors are effective in reducing tumor size in two different Tsc mouse models, one a native tumor, and the other a xenograft model. Furthermore, rapamycin does not affect these differences in COX-2 expression or prostaglandin metabolites.

目标/假说：我们的临床前研究表明，塞来昔布（一COX-2特异性抑制剂）减少TSC2缺陷型肿瘤模型为Tsc的大小。因此，研究人员提出了这个试点临床试验，以测试塞来昔布的安全性和耐受患者LAM，使用多种方法潜在益处的初步评估。

具体目标：本次试点试验的主要终点是测试的安全性和治疗的耐受性与塞来昔布的患者有轻度至中度林，谁目前不在西罗莫司;并评估用下面的这种治疗的潜在益处：1.肺活量，2.错构瘤大小的MRI测定，3.圣乔治呼吸问卷，4. VEGF-d血清水平。研究人员将评估呼出气冷凝液前列腺素代谢物塞来昔布的确认作用。研究者还将开发LAM的新型生物标记物来评估响应，TSC2的数量的定量测量通过突变体下一代测序循环LAM细胞。

研究设计：研究人员将进行试点临床试验研究塞来昔布治疗的安全性和耐受性患者的LAM单药。LAM科目谁没有服用依维莫司或雷帕霉素将与塞来昔布200毫克，在QD PO进行治疗6个月。他们会呼吸功能和血管平滑肌脂肪瘤的大小进行监控。在6个月内结束，塞来昔布将被停产，和主题将另外6个月监测。

临床影响：西罗莫司是显示减少肿瘤的大小和在患者的LAM和TSC-LAM稳定肺功能唯一的医疗治疗。虽然西罗莫司有着明确的好处，从MILES试验结果表明，在某种形式的连续治疗是必需的，因为当西罗莫司被中断的肺功能下降的速度恢复。研究人员希望，塞来昔布会显示毒性最小的好处在这项试验中，并为患者的长期预防/预防性治疗的替代方法有轻度至中度LAM。我们的研究将包括患者TSC LAM，这往往显得比零星LAM更缓慢渐进的，因此，塞来昔布的长期治疗可能有特别的好处在TSC LAM人口。此外，研究人员将开发循环LAM细胞水平作为这项试验的一部分的定量测量。