Advair和Flovent能否减少与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的全身炎症?多中心随机对照试验

什么是需要解决的问题？患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）是在增加心血管事件的风险。事实上，缺血性心脏疾病是轻度患者的死亡率和住院，中度慢性阻塞性肺病的主要原因之一。在用力呼气量每10％的减少在一秒（FEV1），由〜28％心血管死亡率增加，并且由〜20％至中度COPD非致命性冠状动脉事件增加温和。COPD如何增加穷人心血管结果的风险主要是未知的。然而，有越来越多的证据表明，持续的低度全身性炎症存在于慢性阻塞性肺病，而这可能会导致动脉粥样硬化和心血管疾病的COPD患者中的发病机制。循环C-反应蛋白（CRP），已与在一般人群差心血管结果被密切相关的水平，已被证明在COPD中升高。此外，C反应蛋白水平升高已与COPD的心肌损伤有关。在CRP的水平降低，在另一方面，已被证明是与在不同人群改善预后相关联。其它细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），它们是CRP的强效调节剂，也与心血管事件相关联。 If this linkage between systemic inflammation and atherosclerosis holds true for COPD, then systemic inflammation and/or its markers may provide a new and very important therapeutic target for COPD management. Corticosteroids (CS) can reduce CRP and other circulating inflammatory cytokine levels in acute pro-inflammatory states. They can also down-regulate certain inflammatory cells and cytokine expression in the airways of COPD patients and attenuate airway hyperresponsiveness related to COPD. More importantly, in large clinical studies, they have been shown to reduce clinical exacerbations, improve health status and may even reduce mortality in COPD. The mechanism by which such improvement occurs is not known. Recently, our group has demonstrated in a relatively small study that short-term inhaled corticosteroid (ICS) therapy can repress serum CRP levels in stable COPD patients. Conversely, withdrawal of ICS leads to a marked increase in serum CRP levels. Although very promising, these data cannot be considered definitive because the study was small in size and scope (N=41 patients). Additionally, this study did not address the potential effects of combination therapy with ICS and long-acting β2 agonists (LABA).This is an important short-coming because combination therapy has been shown to produce improved clinical outcomes over ICS monotherapy and is commonly used by clinicians in the treatment of moderate to severe COPD. In-vitro studies suggest that steroids and LABAs may “synergistically” down-regulate inflammation in COPD. Whether this occurs in-vivo remains largely unknown and untested.

拟进行的试验设计有哪些:

本试验将是一项双盲、安慰剂对照的多中心研究，比较Advair、Flovent和安慰剂对COPD患者血清CRP的影响。所有的研究参与者都将首先经历一个磨合阶段，在此期间，所有参与者都将接受Flovent 500 mcg bid的治疗。这将是一个退出阶段，所有的参与者将在4周内没有任何ICS或LABAs。在戒断阶段后，参与者将被随机分配(使用计算机生成的算法)到三组中的一组:安慰剂;Flovent;或Advair磨合阶段(4周):将禁止使用ICS、茶碱和白三烯修饰剂、LABA，受试者将维持在Flovent 500 mcg bid上。根据需要定期使用tiotropium和使用短效β2(舒喘灵)和/或抗胆碱(定喘乐)将被允许。

为什么需要这个阶段?慢性阻塞性肺病的管理是可变的。由于周围使用ICS和LABAs的的争议，有些患者在入学将服用这些药物，而另一些则不会。这个阶段是为了确保治疗的均匀性（特别是在相同的剂量使用ICS的）的所有研究参与者。

提款阶段（4周）：的Flovent将停止和参与者也将在此期间并未服用任何其他ICS，茶碱，LABAs的或白三烯调节剂。根据需要定期使用tiotropium和使用短效β2(舒喘灵)和/或抗胆碱(定喘乐)将被允许。

为什么需要这个阶段?需要这个阶段有两个主要原因。“证明”ICS可改变血清CRP水平的一种方法是证明ICS的停用可提高CRP水平，而ICS的重新使用可抑制CRP水平。第二个原因是，在研究人员的初步研究中发现，当患者停用ICS 4周时，血清CRP水平最高。为了获得本研究所需的统计能力，在随机化阶段开始时，适当的高血清CRP信号是可取的。

活性治疗阶段（4周）：受试者被随机分配至3中的一个臂的，安慰剂，的Advair，或的Flovent。急救药物（抗胆碱药和短效β2）将被允许。在此期间，与会者将不会采取任何其他吸入糖皮质激素，茶碱类，白三烯调节剂或LABAs的。

为什么这个阶段只有4周?加重和感染可使CRP水平升高2至10倍。这些发作后CRP水平的正常化率是可变的;完全的正常化可能在感染或恶化事件解决后几周内不会发生。为了降低研究参与者出现临床明显感染或加重的风险，我们将研究的这一阶段做得相对较短(4周)。较短的治疗期还将减少治疗药物依从性不佳或不佳对CRP水平的影响。我们认为，4周的治疗足以证明Flovent和Advair的抑制作用，因为在试点研究中，仅在治疗2周后就观察到Flovent对CRP的影响。

什么是参与者分配到试验组提出的具体安排？患者将被随机化（1：2：2），以安慰剂的Advair，或的Flovent。患者会先根据研究现场，以尽量减少病人的护理感兴趣的端点变化的潜在影响整个研究地点分层。我们已经聘请了外部统计学家（Lieling吴女士）谁将会阻止准备用六块置换研究网站计算机生成的随机列表。该列表将被输入到计算机随机化。当现场协调员已确定符合条件的，同意的病人，他/她会联系在圣保罗医院（SPH）的中央统筹网站一个随机数。然后，随机计算机会发出研究标识号研究协调员和葛兰素史克（米西索加）交付相应的治疗套装（包含一个的Flovent罐和一个“未知”河豚）在两个工作日内到相应的研究点。开放标记的Flovent将被用于“磨合”阶段，而“未知”河豚（安慰剂，或的Flovent的Advair）将在开始分配“积极治疗阶段”。

什么是用于防止偏差的其他来源所提出的方法是什么？所有的研究人员都将知道治疗组除研究生物统计学家，谁负责的随机计算机。只有他将有机会获得主文件，它可以链接病人标识符的随机数。这台计算机将在詹姆斯·霍格的iCapture中心SPH一个安全的空间被锁起来，将有一个密码保护功能，只有他（或其代表）都可以访问。研究药物和安慰剂将被打包并作为DISKUS相同交付。

建议的治疗期是多久?4周的磨合;停药期4周，积极治疗期4周。个随机对照试验)。

什么是频率和随访的时间？参与者将在登记中可以看出，在研究和病情加重或感染每个阶段完成后（如上所定义）。

建议的主要和次要结果测量方法是什么?

初级：中CRP从积极治疗阶段的开始到3组之间的试验结束差

次级：MCP-1和IL-6的测量值;圣乔治呼吸问卷，SGRQ，76分;FEV1

随访时如何测量结果?

采血车：每次访问期间，研究人员将（使用标准技术）采取血样两个10 ml收集参与者通过静脉穿刺。样本将被离心，将血清成分进行等分入含有抗蛋白酶特殊管（由协调站点提供）。然后，他们将被定期冰立即发运（Fedexed），以研究协调中心，在那里，他们将在液氮中冷冻并保存在-70ºC冰柜，直到分析（24小时采血内到达）。为了避免延误，没有样品将采取在周五或节假日前一天。高灵敏度的固相酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清CRP将被使用。研究者已经测量从肺健康研究超过4,000血清样品用这种技术。与比浊法，另一种常用的技术，具有高灵敏度CRP水平比较ELISA是优异的。变异为CRP在研究者的实验室系数为〜5％。IL-6和MCP-1也将使用高灵敏度的ELISA测定法进行测定。研究人员的实验室也遇到使用从COPD患者血清收集这些试验。 The investigators have previously shown that the coefficient of variation for the IL-6 assay to be 4.7% (median; interquartile range, 1.8% to 11.2%) and the MCP-1 assay to be 3.2% (median; interquartile range, 1.5% to 5.9%).

肺活量：肺活量将根据每次访问期间，与来自美国胸科协会的指导方针进行。在第一次访问，前，后，支气管扩张测量将完成。对于随访，仅预支气管扩张值将被测量。

健康状况的测量：每次访问期间，研究参与者将完成SGRQ的人。之所以选择SGRQ，因为它具有优良的内部一致性（Cronbach的α系数≥0.76），可靠性（组内的测量相隔6个月的反应〜85％的相关性系数），是加重的未来风险和死亡率在COPD的独立预测因子。临床上主要用于SGRQ相关阈值被认为是≥4.0个分数的变化。

什么是建议的样本大小？在试点研究中（如上所述），发现2周，与安慰剂组比较，那些分配到氟替卡松经历了从基线CRP水平的显著下降，基线FEV1，年龄调整后，参与病人的性别（减少相57.1％安慰剂; p = 0.042）。的（几何）平均CRP在这个年龄组的为4.9毫克/升（95％CI，3.3〜7.1）。将需要的200名参与者中组合的Flovent和的Advair组（100中的每个）和50安慰剂组中的样本大小。