跳到主页内容
访问键 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
. 2017年4月；56（4）：453-464。
DOI：10.1165 / rcmb.2016-0150OC。

替代祖细胞再生衰竭的成人肺泡上皮2型细胞

闵椰俄1., 威廉Domm2., 罗伯特Gelein2., 凯伦·德梅西·本特利3., [R马修Kottmann4., 帕特里夏·J·西蒙4., 乙佩奇·劳伦斯2., 迈克尔奥赖利1.
隶属关系
免费PMC文章

替代祖细胞再生衰竭的成人肺泡上皮2型细胞

闵椰俄等 Am J呼吸细胞分子生物学. .
免费PMC文章
最爱

摘要

出生时异常的氧气环境会通过不为人所知的机制增加日后呼吸道病毒感染的严重程度，AEC1细胞的祖细胞，在暴露于新生儿缺氧或高氧的成年小鼠中耗尽。表达表面活性蛋白（SP）-C和ATP结合盒亚家族A成员3的气道细胞，表达角蛋白（KRT）的肺泡pod细胞当这些小鼠感染亚致死剂量的HKx31，H3N2甲型流感病毒时，可观察到肺纤维化。在室内空气中出生的受感染兄弟姐妹中未观察到这种情况。暴露于新生儿缺氧或高氧的小鼠的遗传谱系追踪研究显示存在分泌珠蛋白1a1+细胞产生了表达SP-C和ATP结合盒亚家族A成员的气道细胞。既存Kr5+在缺乏AEC2s的肺泡中，祖细胞产生了表达晚期糖基化终末产物受体、水通道蛋白5和T1α的鳞状肺泡细胞。他们不是KRT5的来源+肺泡荚细胞。这些上皮细胞再生和纤维化中的氧依赖性变化可以通过在使用白喉A毒素的小鼠中有条件地消耗AEC2，然后感染流感A病毒来重现。同样，在人类特发性肺纤维化中观察到表达SP-C的气道细胞和表达KRT5的肺泡细胞。这些发现表明，当AEC2因先前的损伤（如出生时的不良氧环境）而严重受损或耗尽时，替代祖细胞系被动员以再生肺泡上皮。因为这些谱系在经历纤维化的肺的空间上不同的隔室中再生AEC，它们可能不足以预防疾病。

关键词：基因家族的映射;甲型流感病毒;老鼠;新生儿氧气;干细胞。

数字

图1。
图1。
出生时的氧气环境改变了感染甲型流感病毒(IAV)的成人肺的肺泡和远端气道上皮细胞。(A.）表示卡通在成年小鼠暴露于12％IAV感染的实验模型，21％（室内空气（RA）），或出生和日龄（PND之间100％的氧气）4.肺收获感染后上14天（B)肺用Gomori三色染色以显示胶原和组织病理学。(C)从受感染的肺中测量总胶原蛋白。数值以每组六只小鼠的平均值（±SEM）表示，并代表来自三个具有类似结果的独立实验的数据*P< 0.05和***P< 0.001与室内空气相比。(D)肺组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）染色；绿色)、角蛋白(KRT) 5 (红色)和4 '，6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI;蓝色）.插图盒放大以下形象(E）在感染后第14天，肺进行染色secretoglobin（SCGB）1A1（绿色），表面活性蛋白（SP）-C或ATP结合盒亚家族A成员3（ABCA3）（红色)，及大埔(蓝色）.箭指向表达SP-C或ABCA3的气道细胞(F）代表在出生时暴露于100％的氧气感染小鼠的远端肺气道的超微结构图像。插图盒含有板层体的(箭头)都放大了右面板.比例尺，100微米（B和D)， 25 μm (E)，2μm(左面板)和0.5μm(右面板）（F）.数据代表了五个独立的实验N = 15 mice per group per experiment.
图2。
图2。
肺泡上皮细胞2 (AEC2s)的氧依赖性耗竭可以通过在AEC2s中有条件地表达白喉A毒素来重现。(A.)显示在PND 0和4之间暴露于12%、21%（室内空气）或100%氧气的成年小鼠中测定AEC2数量的动画(BSP-C的百分比+/ DAPI+细胞在暴露于12％，21％（室内空气），或个人导航设备0和4之间的值100％的氧气成年小鼠进行定量被绘制为每组六只小鼠的平均值（±SEM）。**P < 相对于室内空气为0.01(C) PNDs 0至4之间暴露于12%、21%(室内空气)或100%氧气的成人肺的SP-C染色图像(红色），SCGB1A1（绿色)，及大埔(蓝色). (D）当在成人测定AEC2s的数目表示卡通SFTPC-CreER;ROSA26R-StopDTA小鼠每天服用它莫西芬一次，连续服用1天、2天或3天。(E)SP-C的数量+还有大皮+在成人中对细胞进行定量SFTPC-CreER;ROSA26R-StopDTA给小鼠服用一剂、两剂或三剂他莫昔芬。数值用图表表示为每组六只小鼠的平均值（±SEM），并代表来自三个具有类似结果的独立实验的数据**P < 0.01 and ***P < 相对于一剂他莫昔芬，为0.001(F）成人肺的代表性图像给药一，二，或三个剂量的他莫昔芬染色SP-C，SCGB1A1，和DAPI。插图盒(F)所示图像中包含的气道扩大箭头.比例尺，100微米（C和F）.
图3。
图3。
AEC2s的消耗改变了感染IAV的成人肺的修复(A.）卡通展示如何成人SFTPC-CreER;ROSA26R-StopDTA给小鼠服用他莫昔芬并感染IAV(B)通过Sircol分析测量感染前第0天和感染后第14天肺中的总胶原蛋白，并将其绘制为每组6只小鼠的平均值（±SEM），并表示来自具有类似结果的三个独立实验的数据**P< 0.01与无三苯氧胺+病毒和***相比P < 0.001，与无病毒相比(C)在感染前第0天或感染后第14天采集的肺用Gomori三色染色以显示胶原和组织病理学。(D)SFTPC-CreER;ROSA26R-StopDTA小鼠每天服用他莫昔芬或溶媒（0剂量），连续1、2或3天。小鼠在最后一次注射后5天感染IAV。在感染后第14天采集的肺进行KRT5染色(红色）和DAPI（蓝色）或SP-C（红色），SCGB1A1（绿色)，及大埔(蓝色）.插图盒(D)所示图像中包含的气道扩大箭头.比例尺，100微米（C)，50μm(D,上面板)，和10μm(D,下面板).谭，他莫西芬。
图4。
图4。
气道Scgb1a1谱系产生气道SP-C+细胞，但不是KRT5+细胞，在感染IAV的小鼠中(A.）表示卡通感染的实验模型SCGB1A1-CreER;Rosa26R公吨/毫克成年时服用他莫昔芬，新生儿时暴露于12%、21%（室内空气）或100%氧气中的小鼠(B–D）肺收获感染后上14天并染色增强型绿色荧光蛋白（EGFP）（绿色，有条件通过SCGB1A1表达+谱系）和SCGB1A1（红色）（B），SP-C（红色）（C)，或KRT5(红色）（D)，然后用DAPI复染(蓝色）.细箭指向EGFP重叠SCGB1A1（B）或SP-C（C）.粗箭点呼吸道SCGB1A1+不表达EGFP的细胞。比例尺， 50 μm (B–D).数据代表三个独立实验，其中N = 15 mice per group per experiment.
图5。
图5。
SP-C谱系再生AEC1s，但不再生KRT5+细胞，在感染IAV的小鼠中(A.）表示卡通感染的实验模型SFTPC-CreER;Rosa26R公吨/毫克成年时服用他莫昔芬，新生儿时暴露于12%、21%（室内空气）或100%氧气中的小鼠(B–D)感染后第14天取肺，染色(B)表皮生长因子(绿色，有条件通过SFTPC表达+谱系）和SP-C(红色), (C）T1α（红色), (D)或KRT5 (红色)，然后用DAPI复染(蓝色）.细箭指向立方的EGFP+肺泡细胞和厚的箭头指向EGFP+也表达T1α的鳞状细胞。插图盒在C在屏幕的上一行放大D.比例尺， 50 μm (B–D).数据代表三个独立实验，其中N = 15 mice per group per experiment.
图6。
图6。
KRT5血统再生AEC1s，但不AEC2s，在感染了IAV小鼠。(A.）表示卡通感染的实验模型Krt5-CreER;Rosa26R公吨/毫克成年时服用他莫昔芬，新生儿时暴露于12%、21%（室内空气）或100%氧气中的小鼠(B–E)感染后第14天取肺，染色(B)表皮生长因子(绿色，有条件通过KRT5表达+谱系）和SP-C(红色), (C)水通道蛋白（AQP）5(红色), (D)暴怒(红色)，或(E）SP-C（红色,左面板）或T1α（红色,右面板)，然后用DAPI复染(蓝色）.插图盒(E)中含有肺泡细胞箭头.比例尺， 20 μm (B–D)，100μm(E,上排)， 25 μm (E,下排）.数据代表两个独立的实验中，N=每组15-20只。RAGE，晚期糖基化最终产物。
图7。
图7。
参与远端肺上皮再生的祖细胞卡通模型。气道和AEC死亡（细胞具有虚线）当IAV感染或感染的免疫反应受损。生存呼吸道俱乐部细胞再生新的俱乐部细胞，而AEC2s再生两个新AEC2s和AEC1s（黑箭）.当AEC2s过度消耗低于50%时，替代AEC2s祖细胞功能的替代祖细胞被招募(红色箭头).气道AEC2样细胞现在由气道Scgb1a1再生+谱系，而AEC1样细胞通过KRT5再生+不产生肺泡Krt5的祖细胞谱系+荚细胞。可以想像，当远侧气道和肺泡的细胞结构没有正确地恢复肺泡萎陷和肌成纤维细胞膨胀发生。
见PMC这一形象和版权信息

类似的文章

参见所有类似的文章

被引用13.文章

见所有“被引用”的文章

出版类型

网格项

反馈