发展人类间充质基质细胞重编程的主题与特发性肺纤维化
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- PMID:27869174
- PMCID:PMC5116673
- DOI:10.1038 / srep37445
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发展人类间充质基质细胞重编程的主题与特发性肺纤维化
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文摘
细胞可塑性和de-differentiation特点不同物种的组织/器官再生能力。尽管限制更多的再生能力,人类与年龄有关的慢性疾病,如癌症和纤维化,表明生长发育基因程序。我们之前确定的常驻人口间充质基质细胞(msc)的终端airways-alveoli支气管肺泡灌洗(BAL)成人肺。在这项研究中,我们为msc BAL患者的稳定和进步的特发性肺纤维化(IPF),定义为< 5%,下降≥10%,分别在在前6个月期间的用力肺活量。基因表达谱的msc IPF科目与进步的疾病基因调节肺发展丰富。最值得注意的是,基因调节早期的组织模式和分支形态发生不同的监管。这些基因网络交互式建模一组表示中央TGF-β角色和嘘信号。重要的是,纤维母细胞生长10倍(FGF-10)与进步的疾病,明显抑制IPF学科TGF-β1和嘘信号被确定为关键调解人msc的这种效果。这些发现支持IPF发育基因再活跃的概念,和FGF-10缺乏作为一个潜在的疾病进展的关键因素。
数据
热点图代表的颜色差异表达基因的表达水平在进步IPF比较稳定的IPF (n = 3在每组;p<0.005)。被阴影所示的红色而下调基因差异基因的阴影所示绿色。
总RNA分离msc从稳定的IPF (n = 7)和进步的IPF (n = 8),并受FGF-10实时PCR分析,BMP-4, Meox2 HoxA2。数据归一化到18 S rRNA和图形表示为褶皱变化比较稳定的IPF (s-IPF)。
(一个)创新路径分析(IPA)是用于生成在进步IPF基因相互作用网络。这个网络包含四个发展感兴趣的基因(FGF-10、BMP-4 Meox2, HOxA2;表1)。转录信息投射到互动地图,上调基因中描述不同深浅的红色和抑制基因在不同深浅的绿色。(B)最短路径基因相互作用网络的生长因子(FGF-10和BMP-4)和转录监管机构(Meox2和HoxA2)。异丙醇用于生成这个网络使用他们的路径Explorer滤波器计算这些基因之间的最短路径。蓝线标记的基因中发现规范化转变增长factor-β(TGF-β)和声波刺猬(嘘)信号;然而,橙色线表示基因参与了肺发展。
(A、B)Myofibroblast分化。msc是孤立的从监测支气管镜检查和BAL肺移植受者没有闭塞性细支气管炎或感染。msc被播种在6-well组织培养板和血清剥夺24小时后跟TGF-β1治疗(2.5 ng / ml)或嘘(0,100,500 ng / ml) 48 h。细胞溶解产物里帕也准备了缓冲区并受α-SMA sds - page及免疫印迹分析;GAPDH抗体被用来加载控制。测密度术进行量化的比率α-SMA GAPDH和绘制图形;酒吧图表代表均值±SEM, n = 3;*p < 0.05,而车辆处理控制。完整的西方墨迹图S6提出补充。(氟感兴趣的)RNA发育基因的表达。总RNA分离msc 48小时后处理TGF-β1或嘘或组合,进行实时PCR分析。数据归一化到18 S rRNA和相对mRNA表达图形化表示褶皱变化而控制。数据表示的意思是±扫描电镜;n = 3(每分析一式三份);*p < 0.01;* *p<0.001;* * *p < 0.0001。个人彩色标记代表平均相对单肺移植接受者的mRNA表达。(G)受体激动剂抵抗,凹陷,会使FGF-10。与车辆和msc治疗凹陷为48 h (100 ng / ml);总RNA提取并进行实时PCR分析。数据归一化到18 S rRNA和相对mRNA表达图形化表示为褶皱变化而控制。数据表示的意思是±扫描电镜;n = 3 *p<0.01。
6微米(6μ)部分得到从正常(n = 4,失败的供体肺)和IPF (n = 4;外植体在肺移植)。myofibroblast标记的免疫组织化学染色显示表达式,α-SMA, IPF肺组织的成纤维细胞的疫源地;注意α-SMA染色在正常的肺仅限于大型航空公司和血管(箭头)。FGF-10疣状中没有检测到的成纤维细胞的疫源地虽然表达生长因子在区域用更少的纤维间质间充质细胞重构(箭头)。更高放大图像的特定区域(盒)中间面板所示。
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