关键基因网络和Vasoreactive变体在特发性肺动脉高血压
从属关系
- PMID:26926454
- PMCID:PMC5003329
- DOI:10.1164 / rccm.201508 - 1678摄氏度
项剪贴板
关键基因网络和Vasoreactive变体在特发性肺动脉高血压
J和护理。
。
免费的PMC的文章
文摘
理由是:特发性肺动脉高压(IPAH)通常是不确定的遗传原因,尽管临床和分子相似性骨形态形成蛋白受体2型mutation-associated遗传肺动脉高血压(PAH)。IPAH表型异质性存在,少数患者显示长期改善钙通道阻滞剂治疗。
目的:我们试图确定基因变异(问)底层IPAH和确定问不同vasodilator-responsive IPAH (VR-PAH)与vasodilator-nonresponsive IPAH (VN-PAH)。
方法:我们执行whole-exome测序(韦斯)患者36 IPAH: 17与VN-PAH VR-PAH和19。Wnt通路在人类肺成纤维细胞差异进行了探讨。
测量及主要结果:我们确定了与1580年1369个基因变异IPAH独有。我们使用了一个基因本体论的方法来分析变异,确定传播的几种途径,包括细胞骨架和离子绑定函数。通过映射韦斯数据之前的全基因组关联研究数据,Wnt通路基因高亮显示。使用连接映射定义之间的遗传差异VR-PAH VN-PAH,我们发现浓缩在血管平滑肌细胞收缩VR-PAH与VN-PAH途径和更大的遗传变异。使用人类的肺成纤维细胞,我们发现增加刺激IPAH Wnt活动与控制。
结论:韦斯的pathway-based分析数据在IPAH展示了多个罕见的全球之声,聚集在关键的生物学途径,如细胞骨架的功能和Wnt信号通路。血管平滑肌contraction-related基因在VR-PAH丰富,表明VR-PAH可能不同的遗传倾向。这种pathway-based方法可能适用于下一代测序数据在其他疾病发现意想不到的贡献或多个问表型。
关键词:肺动脉高血压;血管舒张反应;whole-exome测序。
数据
过滤策略识别罕见的遗传变异在whole-exome测序数据。总共有11981个变异筛选1580个基因变异。CIDR =综合疾病研究中心;IPF =特发性肺纤维化;PolyPhen2 =多态性表现型版本2;筛选=排序从宽容宽容。
圆环图方便的识别和分析的异同比较的36特发性肺动脉高血压外显。在基因组结构变异染色体(22页,X, Y)中演示了这个阴谋,它允许展示的频率根据表型变化。从外到内,外缘显示的频率变体vasodilator-nonresponsive肺动脉高血压(VN-PAH)组根据染色体的位置,和第二外缘显示的频率变体vasodilator-responsive肺动脉高血压(VR-PAH)组根据染色体的位置。下一个全基因组关联研究(GWAS)常见的频率变化(单核苷酸多态性)夹在丰富的小说VN-PAH变异(外微弱的橙色圈)和丰富的小说VR-PAH变异(内心微弱的橙色圈)。相关识别基因所示里面的圆(看到图3)。
5号染色体上感兴趣的区域。放大5号染色体上的圆环图如图2所示的评价部分的高度交叉whole-exome测序数据和公布的全基因组关联研究(GWAS)数据集。这个区域包括一个基因簇与九protocadherin Wnt信号通路相关的基因。多环芳烃=肺动脉高血压;VN-PAH = vasodilator-nonresponsive肺动脉高血压;VR-PAH = vasodilator-responsive肺动脉高血压。
连接地图城市规划机构(cMAP)分析是用来定义表达式数组与血管舒张药药物和优先与vasodilator-nonresponsive肺动脉高血压相关基因变异(VN-PAH)和vasodilator-responsive肺动脉高血压(VR-PAH)。(一个)领域的交集在这个文氏图所示。有血管平滑肌的基因传播VR-PAH队列使用这种分析(P< 0.05)。(B)热图显示频率变异的具体途径和每个病人数量的影响途径。行代表个别病人和列通路的影响。颜色键代表的数量影响的基因。exp =减少表达式;IPAH =特发性肺动脉高血压;经验=增加的表情。
中央突变地图特发性肺动脉高血压(IPAH)。我们进行了网络分析关注关键路径或基因本体组和high-variant集群。中央突变IPAH地图显示75个节点和107个总链接。链接器涉及基因变异分析,但没有发现连接其他识别所需基因变异分析。至少四个步骤联系候选人Wnt通路和转化生长因子(TGF) -β;从WIF1 CDC25C到SRC PLA2G4A TGF-β1。
分析Wnt通路在人类肺成纤维细胞。肺成纤维细胞与人类特发性肺动脉高血压患者和健康,失败的捐赠者对照组和用于这些研究(n = 3 - 4)。(一个SFRP1)聚合酶链反应的细胞匀浆,SFRP2 (Wnt拮抗剂)和AXIN2(标准Wnt信号)显示增加的Wnt拮抗剂和Wnt目标基因的表达,WISP1。(B)西方分析Wisp1 Wisp1增加演示了一个趋势。(C)Wnt通路活动是由双荧光素酶检测在基线和后72小时刺激Wnt3a和氯化锂。特发性肺动脉高血压细胞显示出了明显更刺激的Wnt活动后氯化锂刺激。*P< 0.05。产生HPRT =次黄嘌呤phosphoribosyltransferase;氯化锂=氯化锂;多环芳烃=肺动脉高血压。
评论
-
遗传见解肺动脉高血压。应用Whole-Exome测序致病机制的研究。2016 J和保健医疗。8月15日,194 (4):393 - 7。doi: 10.1164 / rccm.201603 - 0577。 J和保健医疗。2016。 PMID:27525458 免费的PMC的文章。 没有可用的抽象。
类似的文章
-
在特发性肺动脉高血压血管舒张反应:识别不同的表型不同的生理和不同的预后。Pulm保监会。2017 Jul-Sep; (3): 588 - 597。doi: 10.1177 / 2045893217714231。Epub 2017 6月20。 Pulm保监会》2017。 PMID:28632001 免费的PMC的文章。
-
罕见的变异分析4241例肺动脉高血压病例从一个国际财团涉及FBLN2, PDGFD,罕见的新创PAH的变体。基因组医学。2021年5月10日,13 (1):80。doi: 10.1186 / s13073 - 021 - 00891 - 1。 基因组医学》2021。 PMID:33971972 免费的PMC的文章。
-
遗传学和基因组学的肺动脉高血压。J科尔心功能杂志。2013年12月24日,62(增刊)25日:D13-21。doi: 10.1016 / j.jacc.2013.10.035。 J科尔心功能杂志。2013。 PMID:24355637 审查。
-
Whole-exome测序揭示TopBP1作为小说在特发性肺动脉高血压的基因。2014 J和保健医疗。5月15日,189 (10):1260 - 72。doi: 10.1164 / rccm.201310 - 1749摄氏度。 J和保健医疗。2014。 PMID:24702692 免费的PMC的文章。
-
羟色胺转运体之间的联系(泽特)基因多态性与特发性肺动脉高血压:一个荟萃分析和文献之回顾。新陈代谢。2013年12月,62 (12):1867 - 75。doi: 10.1016 / j.metabol.2013.08.012。Epub 2013年9月24日。 新陈代谢。2013。 PMID:24075737 审查。
引用的
-
肺动脉高血压:诊断、治疗和小说的进步。2021 J和保健医疗。6月15日,203 (12):1472 - 1487。doi: 10.1164 / rccm.202012 - 4317。 J和保健医疗。2021。 PMID:33861689 免费的PMC的文章。
