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． 2014年3月20日; 40（3）：400-13。
doi: 10.1016 / j.immuni.2014.02.004。 2014年3月13日。

不同的树突状细胞亚群通过cd24依赖的机制决定效应器和记忆性CD8(+) T细胞分化的命运

Taeg年代金1， 斯泰西一Gorski2， 史蒂文·哈恩3.， 肯尼斯·M墨菲4， 托马斯J Braciale5
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不同的树突状细胞亚群通过cd24依赖的机制决定效应器和记忆性CD8(+) T细胞分化的命运

Taeg年代金et al。 免疫力． ．
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抽象的

在感染过程中，不同DC亚群对效应和记忆性CD8(+) T细胞生成的贡献以及DCs控制这些命运决定的机制尚不清楚。我们发现，流感病毒感染后，CD103(+)和CD11b(hi)迁移的呼吸道DC (RDC)亚群不同程度地激活了naive病毒特异性CD8(+) T细胞。CD103(+) RDCs支持CD8(+) T效应(Teff)细胞的生成，这些细胞从淋巴结转移到感染的肺部。相比之下，迁移性CD11b(hi) RDCs激活了具有中央记忆CD8(+) T (+) (CD8(+) Tcm)细胞特征的CD8(+) T细胞，包括滞留在引流淋巴结内。CD103(+) RDCs表达较高水平的CD24，有助于该DC亚群倾向于支持CD8(+) Teff细胞分化。机制上，CD24通过hmgb1介导的T细胞RAGE参与调节CD8(+) T细胞活化。因此，在调节CD8(+) T细胞分化过程中，DC亚群之间存在劳动分布。

数据

图1
图1
缺乏CD103+RDC受损的抗iav CD8+肺中有苔草积累，但没有DLN。(- D)Batf3−−/和B6小鼠感染IAV和特定的CD8+四聚体染色后，随时间依次枚举肺部(A和B)和DLN (C和D)中的T细胞。众议员流动分析(A和C的左面板)和结合NP-和pa特异性四聚体+CD8.+描述了总细胞数(A和C中的右面板)。(B和D) ifn γ分泌CD8+在D7 P.I的感染肺（B）和DLN（D）中的T细胞。用IAV感染的BMDC进行5小时后鉴定在体外(n = 6 - 8只/基因型)。(E和F) Langerin-DTR小鼠清除CD103+用DTx(或对照PBS)灌胃，然后感染IAV。在d7 p.i特定的CD8+充满肺（E）中的T细胞和响应的DLN（F）如A和C（n = 7-9）所示。另见图S1。
图2
图2
CD8的出口和初始激活+在DLN的T细胞Batf3−−/老鼠。(一)春节+CD8 T细胞在感染的循环中Batf3−−/B6小鼠随着时间的推移被枚举。图中显示了在第11次心肌梗死时的血流图(n = 8 - 10)。(B、C)接种CFSE标记的OT1细胞(Thy1.1)的同源小鼠感染IAV-OT1。除(CFSE稀释)(B)和积累除(CFSE低的(D - F)在d3.5 p.i.时，直接检测DLN中分裂的OT1细胞的表面标记物和Granzyme B的表达体外，体外同源肽刺激后ifn - γ表达(D)，流式细胞术检测T-bet (E)和Blimp-1 (F)蛋白表达(n = 4 - 6)Batf3−−/(红色)老鼠。在d5pi .，激活(CD44嗨）和天真（CD44lo /−) CD8+将T细胞从受感染小鼠的DLN中分类。t-bet.，Blimp-1，Granzyme B和干扰素在总mRNA中评价γ基因表达。g中的数据代表至少两个IND。expts。在分选之前，来自3-5只小鼠的池中的细胞。另见图S2。
图3
图3
CD8.+T细胞在CD103缺失时分化+RDC表现出类似中央记忆的T细胞特性。(A - C) > d60 p.i，循环特异性CD8+检测恢复小鼠T细胞表面CD62L (A)、CCR7 (B)、IL-7RαC - D和E的Tet频率+CD8.+T细胞在循环中的时间(D(F) CD62L的频率。(F) CD62L的频率嗨或其嗨CD8.+在恢复的WT的DLN中测量T细胞(蓝色)和Batf3−−/(红色)d65 p.i. (n = 5 - 8).也见图S3。
图4
图4
CD8的转运和召回反应+CD103介导的T细胞+和CD11b.嗨RDC子集和共刺激分子表达。（A-D）CFSE标记的幼稚特异性Cl4细胞被刺激在体外与DLN-derived CD103+或CD11b嗨RDC在PR/8 IAV感染小鼠d3 p.i.时分离(n = 15 - 20个供体/分选)。第四节之后，CFSE低的细胞被分类，同样数量的细胞被单独转移到与thy不匹配的受体小鼠中。对于贩运分析，激活Cl4细胞(1 × 104/小鼠)注入d5 p.i B/Lee IAV感染的小鼠，并在受体的肺和DLN中计数24小时p.t (A和B)。在体外活化的CL4细胞转移到未感染的受体小鼠中，并在用A / PR8 IAV感染前保持在受体7天。在D8 P.I.中，评估响应于受感染者的肺部和DLN中的CL4细胞（C和D）。数据代表至少两个IND。expts。具有类似的结果（n = 4 - 6 /组）。（e）迁移到DLN后的RDC子集的标记表达水平表示为CD103的MFI的比率+RDC相对于CD11b的MFI嗨RDC。(F) CD103总RNA中的CD24 mRNA+RDC和CD11b嗨从汇集的DLN (n = 15 - 20只小鼠/分选)中分离的RDC在d3 pi进行分析。数据代表三个独立的实验。参见图S4。
图5
图5
CD24阻断对抗iav CD8的影响+T细胞反应在活的有机体内．(A)监测CD24阻断对T细胞激活早期事件的影响在活的有机体内， cfse标记的OT1细胞转移到B6 WT小鼠中，用PR8-OT1 IAV感染24小时。(B)细胞分裂(左图)，OT1细胞分裂百分数(%)和总数(右图)(n = 4 ~ 5)。(C - E)在d7 p.i.时，iav应答的肺和dlncd8的频率和总数+感染BMDC后，通过ifn γ分泌检测T细胞体外5小时(C)和直接体外分析TET.+（NP和PA）CD8+T细胞在肺(D)和DLN (E)。C - E的数据代表至少三个ind. exp。(n = 4 - 5只/组)。(F) naïve CD8 T细胞充分扩增需要表达CD24的RDC亚群。cfse标记的naïve Cl4细胞与分选的CD11b共培养嗨或CD103+在存在(红色填充线)或不存在(白色线)αCD24单抗的情况下，d3 p.i DLN的RDC (n = 15 - 20只小鼠/分选)。在第4天，观察细胞分裂程度(左图)和Cl4细胞总数(右图)。数据至少代表三个ind. expts。参见图S5。
图6
图6
DC升高CD24表达可提高CD8+T细胞反应和促进肺归巢。(A)的影响在体外CD24阻断对αCD3-CD28 ab刺激Cl4细胞或多克隆CD8细胞增殖的影响+T细胞(数据未显示)经CFSE稀释后d3培养液测定。数据是三个国家的代表。(B和C) iav感染的BMDC在转移到naïve小鼠之前被阻断CD24 mAb处理。在第7天感染BMDC后，tet的频率和总数+CD8.+T细胞(B)和分泌CD8的IFNγ+T细胞后体外脾内肽再刺激(C)测定。(D) BMDC通过逆转录病毒转导过表达CD24 (pCD24;图S6在与naïve OT1细胞(Thy1.1)共培养4天之前，先用OT1肽刺激E - F和对照载体BMDC。激活OT1细胞(5 × 104然后转入d5 p.i WT iav感染小鼠(Thy1.2)。24小时后检测肺和DLN中OT1细胞的积聚情况。B - D数据代表至少3个ind. Exps (n = 4 - 5只小鼠/组)。参见图S6。
图7
图7
CD24控制naïve CD8+通过RAGE参与决定T细胞命运。(A - C)分别从肺(A)和DLN (B)分离的RDC亚群在d3 pi染色，检测细胞结合的HMGB1。所示为流式细胞图(A图左侧)和MFI图(A和B图右侧);N = 4 - 5只/组)。(C) d3 pi时DLN中的迁移rdc与对照和针对HMGB1和CD24的单克隆抗体同时染色。数据C是三个独立实验的代表。(D) cfse标记的OT1细胞转移到naïve WT小鼠，随后PR/8-OT1 IAV感染。αHMGB1 Ab分别于p.i.时注射。d4p .i.检测DLN中OT1细胞的增殖情况(n = 4 - 6只/组)。(E) Naïve Cl4细胞与DLN来源的CD103共培养4天+αRAGE Ab激活Cl4细胞(5 × 104(n = 4 - 5只/组小鼠)。CD11b激活Cl4细胞嗨RDC被用作对照。D和E中的数据代表至少两个独立的实验。（f）在wt和wt之间混合bm嵌合小鼠鳄鱼−−/用PR/8感染骨髓(1:1)。iav特异性CD45同源记忆CD8+T细胞在肺和DLN中被识别(左图)，在d60p.i.被枚举(右图)。数据代表至少两个indt . expts。(n = 4 - 6/外)。参见图S7。
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