纤维细胞外基质激活profibrotic积极的反馈回路
中国投资。
2014年4月。
免费的PMC的文章
文摘
病理改造成纤维细胞的细胞外基质(ECM)会导致器官衰竭。特发性肺纤维化(IPF)的发展特点是累进的肺纤维化瘢痕最终导致窒息;然而,事件的级联,促进IPF显示不是很好。在这里,我们审查ECM和成纤维细胞之间的相互作用是如何影响转录组和translatome主要培养成纤维细胞生成的IPF患者肺组织或nonfibrotic肺组织的脱细胞肺ECM IPF或控制的病人。令人惊讶的是,ECM的起源有一个更大的比细胞起源,对基因表达的影响和转化的差异控制在转录调节比改变更突出。引人注目的是,基因转化激活IPF-derived ECM是丰富的编码ECM IPF组织中发现的蛋白质。我们确定基因编码IPF-associated ECM miR-29蛋白质是目标,在成纤维细胞生长在IPF-derived ECM,表达下调和ECM的基线表达目标可以恢复miR-29的过度。我们的数据支持,成纤维细胞被激活病理模型改造ECM IPF通过成纤维细胞和异常的ECM之间的正反馈循环。打断这个循环可能是IPF治疗的策略。
数据
(一个)实验设计。IPF或控制成纤维细胞培养在IPF或控制ECM使用一个2×2的实验设计。(B)隔离polysome-associated RNA。样品多核糖体跟踪显示了蔗糖梯度吸光度在254 nm。成绩单的翻译在polysome-associated RNA纯度。收集到的部分梯度测量polysome-associated RNA水平表示。(C- - - - - -H)直方图gene-by-geneP为不同的生物比较值。虚线代表零分布理论。(C- - - - - -E)比较polysome-associated RNA水平(C)IPF成纤维细胞播种IPF ECM和控制成纤维细胞控制ECM播种,(D)IPF成纤维细胞和控制成纤维细胞(独立于ECM的类型),和(EIPF和控制ECM(独立的细胞起源)。(F- - - - - -H)比较一样一个- - - - - -C使用稳态RNA数据。(我)在polysome-associated RNA基因显示细胞起源调制(P< 0.05)在我们目前的研究和在先前研究中收集(微阵列数据从GSE11196获得)。策划是褶皱的变化之前的研究(x轴)和在当前数据集(y轴)。基因调节在一个研究中更容易调节的其他(κ= 0.476,95% CI = [0.269, 0.682])。(J)的柱状图P值比较的RNA从控制和IPF标准培养条件下细胞生长(微阵列数据从GEO GSE10921获得)。
(一个和B)累积罗斯福的概率分布三个控制水平:polysome-associated RNA, RNA,稳态和翻译(ANOTA-corrected polysome-associated RNA)。每一行表示基因的分数(y通过给定的罗斯福阈值(轴)x为每个控制水平轴)。(一个IPF和控制ECM)比较。(BIPF)比较和控制成纤维细胞。(C)密度图gene-by-gene褶皱的变化从ECM起源的比较。(D)密度图gene-by-gene方差ECM起源的比较。(E)的热图的基因调节(黄色)或表达下调(蓝色)在稳态RNA或翻译水平(罗斯福< 0.3)。公关,概率。Abs,绝对值;海量存储系统(MSS)中,意味着平方和。
(一个- - - - - -D在ECM地区)调制的基因基因本体。上面板显示火山地块ECM和细胞影响的翻译和稳态RNA水平。或表达下调的基因数量(P< 0.05)。较低的面板显示累积P相同价值的概率分布的比较。虚线表示零分布理论。坚实的黑线表示所有基因的分布。红线代表这些基因的分布在ECM地区基因本体。
(一个)翻译(ANOTA-corrected)和稳态RNA的基因在ECM地区基因本体论差异表达(P< 0.05)在任何比较。值是日志10
P值(黄色表示在IPF upregulation,蓝色)差别表示对这些。(B)特写的翻译资料。基因分为三类:cell-regulated ECM-regulated, coregulated。密度的情节绝对褶皱变化引起的每个生物变量。过多的选择基因本体(P< 0.01,使用确切概率法计算)所示(请参见表2补充完整列表)。没有明显的过多基因本体cell-regulated组。(C)分析稳态RNA概要文件相同。
(一个)翻译的基因的蛋白质产物出现在IPF肺ECM。显示日志10
P从细胞起源和ECM起源比较值(黄色表示在IPF upregulation,蓝色)差别表示对这些。固体酒吧miR-29目标指定的热图。(B和C)累积P值的概率分布(B)ECM起源和(C)细胞起源。虚线代表零分布理论。黑线代表所有基因除了ECM地区基因。红线代表所有ECM基因中发现除IPF肺(KSP值与“所有基因”)。蓝线代表所有基因的IPF肺除了miRNA-29目标(KSP值与“ECM基因”)。黄线代表所有IPF-detected miR-29目标(KSP值与“IPF-detected蛋白”)。(D和E)使用qPCR miR-29物种水平的量化。在所有的比较,任意单位被标准化的控制水平。之间的水平miR-29c控制和IPF ECM显著改变(P= 0.031)。应该注意的是,ECM是成对比较单一误差棒代表之间的标准错误配对差异。
(一个)miR-29c函数研究的实验设计。(BIPF细胞)的相对表达miR-29c miR-29c对待+与紧急控制病毒或病毒。(C)四种基因的相对表达包含miR-29目标量化使用qPCR polysome-associated RNA。白色的酒吧代表样本处理控制病毒。黑条代表miR-29处理样品+病毒。数据代表均值±SEM(三个技术复制)。(D)相对的四个控制基因的表达。控制被确定为基因微阵列表示被IPF但这并不包含miR-29调节目标。(E)四个ECM基因的相对表达。ECM基因被确定为调节IPF但没有包含miR-29目标。
IPF ECM诱发翻译IPF ECM的基因组成。这产生一个积极的反馈回路,放大ECM纤维化基因表达和传播。
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