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。 2014年3月13日,507 (7491):190 - 4。
doi: 10.1038 / nature12930。 Epub 2014 2月5。

在肺肺泡祖细胞和干细胞发展、更新和癌症

印度央行J德赛1, 道格拉斯·G棕色地带2, 标志着Krasnow2
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在肺肺泡祖细胞和干细胞发展、更新和癌症

印度央行J德赛et al。 自然。 。
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文摘

肺泡内的气体交换囊管内衬鳞状肺泡型(1)细胞和立方形的,surfactant-secreting AT₂细胞。古典研究表明AT1源自at₂细胞,但最近的研究提出其他来源。这里我们使用分子标记,血统追踪和克隆分析地图肺泡祖细胞在老鼠的寿命。在开发过程中,我们表明,AT1 at₂直接从bipotent祖细胞出现,而在出生后新的AT1细胞来源于罕见,自我更新,长寿,成熟at₂细胞产生缓慢扩大克隆疫源地的肺泡更新。这个干细胞功能广泛激活AT1受伤,at₂自我更新是有选择地EGFR(表皮生长因子受体)引起的配体在体外和致癌喀斯特(G12D)体内,有效地生成多焦点的,克隆腺瘤。因此,出生后还有一个开关,当at₂细胞功能干细胞导致肺泡更新,修复和癌症。我们建议当地信号调节at₂干细胞活动:一个信号转导由EGFR-KRAS控制自我更新和劫持在肿瘤形成过程中,而另一个信号控制重组AT1命运。

数据

图1
图1所示。发展1型(AT1)和肺泡at₂bipotent祖细胞的细胞
(两者)鼠标肺叶提示钙粘蛋白染色(E,胚胎;在mm cr, crown-rump长度;PN,产后一天)。(一个“c”)成囊(囊;星号)收益向近端(P)远侧地沿着气道(D)。酒吧,100 (a - c), 20 (- c)。(d)染色对AT1 (Pdpn)和at₂(SftpC)标记E18.3显示co-expression pre-sacculation区域成囊年末和限制区域。酒吧,10 um。(e-p)提示成像在pre-sacculation (e-j)和晚期成囊(kp))区域标识6类标记表达谱(P1EP1lA1l,P2E,P2lA2l;扩展数据表1)。酒吧,20 um。(问)推断分化途径显示变化AT1(绿色)和at₂(红色)标记类。椭圆形,层状的身体。(r, s)在E18.3电子显微图显示早期(u)和后期(v)成囊区。英国石油(BP) bipotent祖细胞;e1,早期AT1细胞;e2,早期at₂细胞。酒吧,2嗯。(t, u)盒装地区年代显示(e1)早期AT1(鳞状,糖原液泡(问)没有层状体(磅))和(e2)早期at₂(立方形的,全球之声,磅)。N,核;0.5酒吧,嗯。
图2
图2。成熟at₂细胞更新AT1细胞克隆疫源地
(两者)at₂lineage-labeled AT1细胞病灶(绿色)扩大与衰老,合并相邻肺泡(星号)。虚线,间皮。150酒吧,嗯(a - c)。(d, e)at₂细胞稀疏标有五彩纸屑记者和mCFP-labeled焦点(绿色)所示为at₂co-stained Nkx2.1标志(红色)2 (d)和16岁(e)个月。注意“创始人”at₂细胞(箭头)及其标记AT1后代(绿色)。数字,合并肺泡。整个克隆在右面板图示。红色,创始人at₂;绿线,AT1女儿可见(固体)或外(虚线)焦平面;黑色,无标号AT1(虚线)和at₂(椭圆)细胞。酒吧,20 (d, e)。(f)克隆的大小随老化(p = 0.03,克鲁斯卡尔-沃利斯测试)。n,克隆得分;克隆的大小,数量的合并肺泡。
图3
图3。激活at₂干细胞功能在活的有机体内和扩散在体外
(a, b)更新焦点(at₂血统标签,绿色;其他细胞,红色)通常包括肺泡(星号)外围(a、间皮点)和血管周的(b,破折号)域。酒吧,50嗯(a, b)。(一部)下牙槽区域室内空气氧过多(c)或之后(88%啊25天)伤害AT1细胞(d)。注意增加焦点(椭圆)受伤后。酒吧,50嗯(c, d)。定量(e)显示增加肺泡表面(平均±SEM)从AT2-lineage标记细胞在氧过多。p < 0.05 (Mann-Whitney U测试)。(f, g)新孤立at₂细胞(f,相衬)培养4天在基底膜基质(g)激增,Ki67染色所示(红色星号),但保持at₂标记表达式(SftpC、绿色)。(h-j)图像(h i)和量化(500细胞/生物复制,n = 4, 3, 3, 3, 4) (j)的增殖与表皮生长因子受体抑制性抗体(ab-EGFR, 2.5μg /毫升)和表皮生长因子配体(4μM)表示。酒吧,10嗯(外)。意味着±扫描电镜;*,p < 0.05;* *,p < 0.01;* * * p < 0.001(图基的多个对比测试)。
图4
图4。转换的成熟at₂细胞激活喀斯特
LysM-Cre > mTmG控制(一)和LysM-Cre > mTmG,喀斯特LSL-G12D / +(缩写为喀斯特*)(b, c)肺,显示增殖at₂细胞(b、绿色细胞)压缩周围的细胞(红色),形成腺瘤(c)染色)。酒吧,20 (a - c)。(d)肺叶B显示广泛的渗透的肿瘤(绿色)。插图、控制肺。酒吧,1毫米。(e)生存曲线。(外)LysM-Cre >彩虹,喀斯特*肺显示年龄段(PN,产后一天)。注意快速无性繁殖(单色)标记的扩张at₂细胞以最小的细胞混合。酒吧,50 (f-h), 100 (i)。虚线,间皮。(j)PN45 ROSA-Cre-ERT2 >彩虹,喀斯特*肺感应后18天(d)。请注意最小扩张。Br,支气管;酒吧,50嗯。(k - n)重组(绿色)at₂细胞(k)产生后代,横向传播,给“珍珠手镯”外观(l)。细胞后“堆积”结节(m),一些由巨噬细胞渗透(n;红色,F4/80)。酒吧,10嗯(k - n)。(o, p))染色显示肿瘤强劲增长外围地和peri-vascularly (PV)。盒装面积(p)显示扩散细胞围绕血管(v),酒吧,200嗯(o)。
图5
图5。模型肺泡祖细胞和干细胞的开发,维护,和癌症
(一)表达一些AT1 Bipotent祖细胞(绿色)和at₂(红色)标记分化成AT1或at₂细胞。成熟at₂细胞功能干细胞间歇性地激活肺泡更新和修复。AT1细胞死亡提出EGFR-KRAS (S1)产生一个信号转导的细胞激活附近at₂分工(自我更新);另一个信号(S2)重组一个女儿AT1细胞。激活的突变表皮生长因子受体或喀斯特在细胞at₂动力本构自复制,形成AT2-like细胞的肿瘤。(b)罕见的at₂细胞功能的干细胞,导致克隆更新焦点(红色,左),慢慢扩大,持久性的创始人at₂细胞(F1)。有额外伤害,at₂细胞(F2)被雇来生成修复病灶(红色,对吧)。激活喀斯特at₂细胞(F3)启动肿瘤的突变集中(红、顶部)。
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