肺泡祖细胞和干细胞在肺发育、再生和癌症中的作用
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- PMID：24499815
- PMCID:PMC4013278
- DOI:10.1038 / nature12930
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肺泡祖细胞和干细胞在肺发育、再生和癌症中的作用
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摘要
肺泡是由鳞状肺泡型(AT) 1细胞和立方状、分泌表面活性剂的AT2细胞组成的气体交换囊。经典研究表明AT1来源于AT2细胞，但最近的研究提出了其他来源。在这里，我们使用分子标记、谱系追踪和克隆分析来绘制小鼠整个生命周期的肺泡祖细胞。我们发现，在发育过程中，AT1和AT2细胞直接来自双潜能祖细胞，而在出生后，新的AT1细胞来自罕见的、自我更新的、长寿的成熟AT2细胞，这些细胞产生缓慢扩大的肺泡更新克隆灶。这种干细胞功能被AT1损伤广泛激活，而在体外和体内，AT2自我更新被EGFR(表皮生长因子受体)配体和致癌Kras(G12D)选择性诱导，有效地产生多灶性、克隆性腺瘤。因此，当AT2细胞作为干细胞参与肺泡更新、修复和癌症时，出生后就有了一个开关。我们提出，局部信号调节AT2干细胞活性:一个由EGFR-KRAS转导的信号控制自我更新，并在肿瘤发生过程中被劫持，而另一个信号控制AT1命运的重编程。
数据
(两者)小鼠肺叶尖E-cadherin染色(E，胚胎期;Cr:冠-尾长度，单位为mm;PN,产后一天)。(一个“c”)成囊(囊;星号)沿气道从近端(P)到远端(D)。bar, 100um (a -c)， 20um (a' -c ')。(d)E18.3的AT1 (Pdpn)和AT2 (SftpC)标记物染色显示囊泡形成前区共表达，囊泡形成后期区限制表达。酒吧,10 um。(e-p)在囊泡形成前(e-j)和囊泡形成后期(k-p)区域拍摄的提示识别了6类标记表达谱(P1)EP1lA1l, P2E, P2lA2l；扩展数据表1). Bar, 20um。(问)推测AT1(绿色)和AT2(红色)标记类变化的分化途径。椭圆形,层状的身体。（r，s）E18.3的电子显微照片显示早期(u)和晚期(v)囊泡区。英国石油(BP) bipotent祖细胞;e1，早期AT1细胞;e2，早期AT2细胞。酒吧,2嗯。(t, u)S的盒状区域显示(e1)早期AT1(鳞状糖原空泡，无板层体(LB))和(e2)早期AT2(立方，GV, LB)。N,核;0.5酒吧,嗯。
(两者)AT2家族标记的AT1细胞灶(绿色)随着年龄的增长而扩大，合并邻近的肺泡(星号)。虚线,间皮。150酒吧,嗯(a - c)。(d, e)在2 (d)和16 (e)月时，AT2细胞稀疏地被五彩纸屑报告细胞标记，mcfp标记的灶(绿色)显示AT2标记Nkx2.1(红色)。注:“创始者”AT2细胞(箭头)及其标记的AT1后代(绿色)。数字,合并肺泡。右图显示了整个克隆体。红色,创始人at₂;绿色线，AT1子体可见(实心)或在焦平面外(虚线);黑色，未标记的AT1(虚线)和AT2(椭圆形)单元格。酒吧,20 (d, e)。(f)克隆大小随年龄增长而增大(p=0.03,Kruskal-Wallis检验)。n,克隆得分;克隆大小，合并肺泡的数目。
(a, b)更新焦点（AT2谱系标签，绿色;其他细胞，红色）通常涉及外周（A，间皮，点）和血敏（B，破折号）结构域的肺泡（星号）。酒吧，50um（a，b）。(一部)肺泡区域在室内空气(c)或高氧后(88% O2损伤AT1细胞(d)。损伤后可见病灶增加(椭圆形)。酒吧,50嗯(c, d)。定量(e)显示高氧后at2标记细胞的肺泡表面(平均值±SEM)增加。p <0.05 (Mann-Whitney U检验)。(f, g)新鲜分离的AT2细胞(f，相对比)在Matrigel培养4天(g)中增殖，Ki67染色(红色，星号)显示，但维持AT2标记物表达(SftpC，绿色)。(h-j)EGFR阻断抗体(ab-EGFR, 2.5 μg/mL)和EGF配体的增殖图像(h,i)和定量(每个生物复制500个细胞，n=4,3,3,3,4) (j)显示(4 μM)。酒吧,10嗯(外)。意味着±扫描电镜;*, p < 0.05;* *, p < 0.01;***， p<0.001 (Tukey’s multiple comparison test)。
LysM-Cre > mTmG控制(一)和LysM-Cre > mTmG,喀斯特LSL-G12D / +(缩写为喀斯特*)(b, c)肺部，显示增生的AT2细胞(b，绿色细胞)压迫周围细胞(红色细胞)形成腺瘤(c, H&E染色)。酒吧,20 (a - c)。(d)肺叶，如B，显示广泛的肿瘤浸润(绿色)。插图、控制肺。酒吧,1毫米。(e)生存曲线。(外)LysM-Cre>Rainbow,Kras*肺在指示年龄(PN，出生后日)。注意标记的AT2细胞快速克隆扩增(单色)，细胞混合极少。Bar, 50um (f-h)， 100um (i)。虚线，间皮。(j)PN45 rosa - cret - ert2 >Rainbow,Kras*肺诱导18天(d)。请注意最小扩张。Br,支气管;酒吧,50嗯。(k - n)重组的(绿色)AT2细胞(k)产生向外侧扩散的子代，呈“珍珠手镯”状(l)。随后细胞“堆积”成结节(m)，部分细胞被巨噬细胞浸润(n;红色,F4/80)。酒吧,10嗯(k - n)。(o, p)H&E染色显示肿瘤周围和血管周围(PV)生长旺盛。方框区(p)显示血管周围增生的细胞(v)。Bar, 200um (o)。
(一)表达一些AT1(绿色)和AT2(红色)标记的双潜能祖细胞分化为AT1或AT2细胞。成熟的AT2细胞具有间歇性激活的干细胞功能，可促进肺泡的更新和修复。死亡的AT1细胞被提出产生由EGFR-KRAS转导的信号(S1)，激活附近AT2细胞的分裂(自我更新);另一个信号(S2)将子细胞重新编程为AT1细胞。激活的突变表皮生长因子受体或喀斯特在AT2细胞中驱动结构性自我复制，形成AT2样细胞肿瘤。(b)罕见的AT2细胞具有干细胞的功能，产生克隆更新灶(红色，左)，并缓慢扩大，持续出现创始人AT2细胞(F1)。在损伤时，额外的AT2细胞(F2)被招募来产生修复病灶(红色，右侧)。激活克拉斯AT2细胞突变(F3)引发肿瘤病灶(红色，顶部)。
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