跳转到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

点政府

gov表示它是官方的。
联邦政府网站通常以。gov或。mil结尾。在分享敏感信息之前，确保你是在联邦政府网站上。

Https

站点安全。
的https://确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都经过加密和安全传输。

访问键 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
． 2014年2月1日;189(3):325-34。
doi: 10.1164 / rccm.201306 - 1086摄氏度。

遗传性肺动脉高压右心室脂毒性的证据

安娜·R·海姆斯1， 埃文·L·布里顿， 亚伦·W·特拉梅尔， 约书亚P费塞尔， 埃里克·D·奥斯汀， 妮基执笔人， 卡伦·梅纳德， 琳达·格里夫斯， 此举使Talati， Tarek Absi， 托马斯Disalvo， 詹姆斯·西
从属关系
免费PMC文章

遗传性肺动脉高压右心室脂毒性的证据

安娜·R·海姆斯et al。 J呼吸急救医疗吗． ．
免费PMC文章

摘要

理由是:遗传性肺动脉高压(HPAH)的生存期缩短，通常是由于BMPR2突变，已被描述与受损的右心室(RV)代偿有关。HPAH动物模型具有胰岛素抵抗性，BMPR2突变的细胞损害了脂肪酸氧化，但这些发现是否会影响HPAH中的RV尚不清楚。

目的:验证BMPR2突变损害RV肥厚反应与脂质沉积相关的假设。

方法:通过突变Bmpr2表达的两种模型评估RV肥大，平滑肌特异性表达(Sm22(R899X))和普遍表达(Rosa26(R899X))。对照组小鼠采用肺动脉束带(Low-PAB)进行同样的应激。在给药二甲双胍后，评估啮齿动物和人类HPAH rv以及Rosa26(R899X)小鼠的脂质含量。使用人类HPAH和对照受试者进行RV微阵列。

结果:在Rosa26(R899X)中，RV/(左心室+室间隔)与RV收缩压没有直接成比例上升，但在Sm22(R899X)中有(P < 0.05)。Rosa26(R899X) RVs显示心肌细胞内甘油三酯沉积，Low-PAB不存在(P < 0.05)。在人HPAH RV中发现RV脂质沉积，但在对照组中没有。微阵列分析显示，人HPAH房车脂肪酸氧化存在缺陷。Rosa26(R899X)小鼠服用二甲双胍可减少RV脂质沉积。

结论:这些数据表明，Bmpr2突变影响RV应激反应的转基因啮齿动物模型。小鼠RV肥大和甘油三酯和神经酰胺沉积受损是RV突变Bmpr2的功能;人类HPAH rv中的脂肪酸氧化损伤可能是这一发现的基础。BMPR2如何介导RV脂毒性的进一步研究是有必要的。

数据

图1所示。
图1所示。
右心室(RV)肥厚平滑肌特异性和普遍表达突变Bmpr2。在两种Bmpr2突变表达模型中，RV/(左心室+室间隔)比值作为RV收缩压(RVSP)的函数:平滑肌特异性模型，其中没有突变Bmpr2的RV表达(Sm22R899XRosa26启动子(Rosa26 . Bmpr2)下突变体Bmpr2的普遍表达R899X)，其中突变体Bmpr2存在于RV中。在普遍突变的Bmpr2表达中，RV肥大作为RVSP的功能不存在，而当突变的Bmpr2局限于平滑肌细胞时，RV肥大被保留。两种模型均给予强力霉素6周。P协方差分析< 0.01;N = 8和11。
图2。
图2。
对照组右心室(RV)肥厚和扩张，低压肺动脉带(Low-PAB)和Rosa26R899X老鼠。比较假对照组小鼠、Low-PAB对照组小鼠和Rosa26小鼠的RV肥厚反应R899X转基因激活后6周的小鼠。（一个Rosa26中肉眼可见右心室肥厚[RV/(左心室+室间隔)]R899X在同窝对照小鼠中，与类似压力相比，PAB (Low-PAB)的损伤。每组5 ~ 10个。（B)同一组小鼠的苏木精和伊红染色RV组织的肌细胞直径测量结果显示，与低- pab相比，突变Bmpr2在RV中表达时，心肌细胞肥大减少，与对照组相比，心肌细胞直径显著增加。n = 3个RV，在3到4个场中，每个RV有75到100个肌细胞。（C)通过定量聚合酶链式反应，同一组的相对脑钠肽(BNP)表达显示，PAB中BNP的表达增加，而在同样应激的Rosa26中不存在R899X旅游房车。（D)超声心动图测量的右心室扩张在Low-PAB和Rosa26中相似R899X小鼠，尽管转基因小鼠的肥厚受损。RVID/LVID =右心室内径/左心室内径。每组N = 6 ~ 23， *P与对照组和Rosa26相比< 0.05R899X，＃ P与对照组相比< 0.05。
图3。
图3。
Bmpr2突变背景下负荷应激对右心室肥厚和扩张的影响。Rosa26检测右心室肥大R899X转基因激活2周后进行高压肺动脉束带(High-PAB)或假手术的小鼠和同窝对照小鼠。（一个对照组RV/(LV + S)和RV中Bmpr2突变表达的High-PAB (Rosa26R899X)和同窝对照小鼠(Rosa26)的实验结果表明，随着右心室负荷应激的显著升高，右心室肥大可被诱导。的单杠表明PPAB疗效的双向方差分析< 0.05。（B)同窝对照小鼠和Rosa26小鼠的心肌细胞直径均因PAB而增大R899XHigh-PAB。（C)在接受High-PAB治疗的Rosa26 rv中，纤维化面积百分比增加，但在Rosa26中没有增加R899Xrv或在基线或与高pab。＊P与对照组相比< 0.05。（D)在RV中Bmpr2突变表达的情况下，高pab导致RV扩张，而高pab窝仔对照组的肥厚反应导致RV扩张减少的不显著趋势，P= 0.05。每组N = 4。左心室;LVIDd =舒张期左心室内径;RVIDd =舒张期右心室内径;S =隔膜。
图4。
图4。
Bmpr2突变在右心室(RV)低压(25 - 30mmhg)和高压(35 - 40mmhg)肺动脉带(PAB)的血流动力学影响。在活的有机体内比较了三种情况下的血流动力学:无负荷应激(CON)，右心室收缩压(RVSP) 25 - 30毫米汞柱，无论是低pab还是转基因激活的Rosa26R899X对照组小鼠或Rosa26小鼠的RVSP为35 ~ 40 mm HgR899X接受高pab的小鼠。在低压力(RVSP 25-30 mm Hg)和高压力(RVSP 35-40 mm Hg)下，PAB提高了预负荷调节的最大功率，其中RV中突变Bmpr2表达的存在显著影响和相互作用。＃ PPAB、转基因和两者相互作用的双向方差分析< 0.05。两组PAB患者的收缩性指数均有下降。在转基因动物中，高pab显著增加RV舒张末期压(*P< 0.05)，在同窝对照组小鼠中未见。CON代表无PAB的同窝对照小鼠。每组3 ~ 7人。
图5。
图5。
右心室(RV)油红O染色，Bmpr2突变和不突变表达。两种Rosa26的rv中脂质堆积的显示R899X突变Bmpr2在RV中表达的小鼠(底部两个面板)．转基因激活6周。两窝仔对照(左上角)及伴低肺动脉带(PAB)的窝仔对照(右上角)没有显示脂滴。转基因动物的脂质在心肌细胞内得到证实。脂质为红色。40倍放大显示。
图6。
图6。
Bmpr2突变表达小鼠右心室(RV)和同窝对照小鼠右心室(CON)总脂质、磷脂、甘油三酯和胆固醇含量。转基因激活6周。质谱测定的总脂含量显著增加(*P< 0.05)。进一步分析表明，Rosa26细胞内脂质甘油三酯显著升高R899X与对照组小鼠相比(P< 0.05)。膜磷脂在两组间无差异。每组N = 6。
图7。
图7。
丝氨酸棕榈酰转移酶1 (SPT1)和右心室(RV)神经酰胺的表达。我们在Rosa26的RV中对SPT1进行免疫组化R899X采用光度法对小鼠和同窝对照小鼠进行定性和半定量分析。我们在Rosa26中发现了SPT1和神经酰胺升高的证据R899XRV与同窝对照小鼠比较(*P< 0.05)。
图8。
图8。
肺动脉高压(PAH)或扩张型心肌病(DCM)患者或健康对照者右心室活检基因表达分析（一个)多环芳烃患者与健康对照组差异调控基因的层次聚类显示，差异主要由代谢相关基因主导，此外还有一些应激和发育基因。DCM样本在多环芳烃患者和健康对照组之间表现为中间表达。（B发育通路的改变包括Wnt、Notch和Tgfb通路的上调。为B- - - - - -D，开放的圆代表健康对照受试者的平均值;灰色的圆圈扩张型心肌病;而且黑色的圆圈多环芳烃。误差条是SEM。（C代谢基因表达的变化提示三羧酸循环的抑制和糖酵解的增加。（D)基因表达的变化也表明脂质代谢产生的能量减少。每个条件N = 2个样本。TGF =转化生长因子。
图9。
图9。
人特发性扩张型心肌病右心室(RV)和两个人遗传性肺动脉高压(HPAH)右心室的油红O染色与特发性扩张型心肌病样本相比，遗传性多环芳烃RVs显著增强脂质染色。
图10。
图10。
二甲双胍对Rosa26右心室脂质沉积的影响R899X小鼠和车辆喂养的对照小鼠。Rosa26R899X小鼠被喂食含有强力霉素和二甲双胍的西方饮食6周。Rosa26的RV中可见广泛的脂质沉积R899X老鼠(一个）;然而，二甲双胍大大减少脂质沉积(B而且C, *P与Rosa26相比< 0.05;每组N = 8-10)。在C，图像转换如图E2所示，将中至强烈的红色染色量化为总面积的百分比。表中D包括以下结果在活的有机体内血流动力学测量。没有统计学意义上的比较。Met =二甲双胍;右心室舒张末期压。
在PMC中查看此图像和版权信息

评论

  • 遗传性肺动脉高压的脂肪与心脏毒性。
    Tuder RM, Robinson JC, Graham BB。 Tuder RM，等。 美国呼吸急救医学杂志2014年2月1日;189(3):247-9。doi: 10.1164 / rccm.201312 - 2240。 美国J呼吸危重护理医学。2014。 PMID:24484329 免费的PMC文章。 没有摘要。

类似的文章

  • 骨形态发生蛋白受体2型突变右心室脂质积累机制。
    Talati MH, Brittain EL, Fessel JP, Penner N, Atkinson J, Funke M, Grueter C, Jerome WG, Freeman M, Newman JH, West J, Hemnes AR。 Talati MH，等。 美国呼吸急救医学杂志，2016年9月15日;194(6):719-28。doi: 10.1164 / rccm.201507 - 1444摄氏度。 美国J呼吸危重护理医学2016。 PMID:27077479 免费的PMC文章。
  • bmpr2相关性肺动脉高压的细胞骨架缺陷。
    Johnson JA, Hemnes AR, Perrien DS, Schuster M, Robinson LJ, Gladson S, Loibner H, Bai S, Blackwell TR, Tada Y, Harral JW, Talati M, Lane KB, Fagan KA, West J。 Johnson JA，等。 中国生物医学工程杂志，2012年3月1日;30(5):474- 482。doi: 10.1152 / ajplung.00202.2011。Epub 2011 12月16日。 肺细胞摩尔物理杂志。2012。 PMID:22180660 免费的PMC文章。
  • rho激酶抑制在表达显性-阴性II型骨形态发生蛋白受体基因的转基因小鼠中缓解肺动脉高压。
    安田T，多田Y，田边N，达隅K，西J。 安田T，等。 中国生物医学杂志。2011年11月;301(5):L667-74。doi: 10.1152 / ajplung.00423.2010。Epub 2011年8月19日。 肺细胞摩尔物理杂志，2011。 PMID:21856816 免费的PMC文章。
  • 肺动脉高压的遗传学和基因组学。
    Machado RD, Eickelberg O, Elliott CG, Geraci MW, Hanaoka M, Loyd JE, Newman JH, Phillips JA 3rd, Soubrier F, Trembath RC, Chung WK。 Machado RD，等。 《美国心脏病杂志》2009年6月30日;54(1增刊):S32-S42。doi: 10.1016 / j.jacc.2009.04.015。 J Am Coll Cardiol, 2009。 PMID:19555857 免费的PMC文章。 审查。
  • 肺动脉高压的遗传学。
    奥斯汀ED，洛伊德JE，菲利普斯JA 3。 Austin ED，等。 2009年8月30日(4):386-98。doi: 10.1055 / s - 0029 - 1233308。Epub 2009 7月24日。 Semin呼吸危重护理医院，2009。 PMID:19634078 免费的PMC文章。 审查。
查看所有类似文章

引用的

参见所有“引用”文章

发布类型

网格计算

物质