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. 2013年7月25日；369(4):351-361.
内政部：10.1056/NEJMoa1211097。

肺动脉高压的一种新的通道病

丽江马#1., 达尼洛Roman-Campos#1., Eric D奥斯汀1., 梅勒妮巢窝1., 凯文年代桑普森1., 弗洛伦特·Soubrier1., 海洋日尔曼1., David-Alexandre Tregouet1., 阿兰Borczuk1., 艾丽卡伯曼Rosenzweig1., 芭芭拉Girerd1., 大卫·蒙塔尼1., 马克·亨伯特1., 詹姆斯E劳埃德1., 罗伯特卡斯1., 温迪K涌1.
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肺动脉高压的一种新的通道病

丽江马等 英国医学杂志. .
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摘要

背景:肺动脉高压是一种致命性疾病，死亡率高。肺动脉高压家族性病例多为常染色体显性遗传，外显率低，部分家族性病例遗传原因不明。

方法:我们研究了一个家族，其中多名成员患有肺动脉高压，但已知与该疾病相关的任何基因都没有可识别的突变，包括BMPR2、ALK1、ENG、SMAD9和CAV1。对三名家族成员进行了全外显子测序。对其他有家族性或特发性肺动脉高压的患者进行全外显子测序确定的基因突变的筛选。所有变异均在COS-7细胞中表达，并用膜片钳分析通道功能。

结果:我们在KCNK3（编码钾通道亚家族K，成员3）中的KCNK3（基因型通道亚家族K，成员3）中的一种新型杂合的畸形变异C.608g→A（G203D）作为疾病导致候选基因。在92名无关患者中，在92例无关患者中独立地鉴定了kCnk3中的额外杂合的畸形变体，并在具有特性肺动脉高血压患者的92例无关患者中鉴定。我们用于Silico生物信息工具，预测所有六种新型变体都会破坏。通道的电生理学研究表明，所有这些畸变突变导致功能丧失，并且通过磷脂酶抑制剂ONO-RS-082的应用来补救钾通道电流的降低。

结论:我们的研究确定了一个新基因KCNK3与家族性和特发性肺动脉高压的关系。该基因突变导致钾通道电流降低，并通过药理学操作成功修复。（由美国国立卫生研究院资助。）

数据

图1
图1。家族性肺动脉高压家系的研究
种族隔离的KCNK3突变c.608索引家族(家族1)(面板A)中有G→A (G203D)，家族2(面板B)中有C . 289g→A (G97R)，家族3(面板C)中有C . 661g→C (V221L)。图C所示的序列是互补链的序列。箭头显示的是使用全外显子组测序分析其DNA的家族成员。家族成员的基因型显示在每个符号下面。NM/NM为非突变纯合子，NM/M为杂合子KCNK3突变。现行年龄或死亡年龄以及诊断年龄(如适用)均为每个家庭成员提供。黑色方块表示受影响的男性，黑色圆圈表示受影响的女性，白色方块表示不受影响的男性，白色圆圈表示不受影响的女性;斜线表示已故的家庭成员。
图2
图2。人KCNK3 (hKCNK3)通道的拓扑分析及与KCNK通道家族其他成员的序列比对
图A为hKCNK3通道的拓扑分析，显示了本研究中发现的突变位置。B图显示了KCNK3与KCNK通道家族和KCNK1中其他三个酸敏感成员的氨基酸序列比对。突变的位置用不同的颜色表示。羧基表示c端。
图3(面对页面)
图3（正面页）。hKCNK3突变的功能后果
使用全细胞贴剂夹持程序来测量表达的电流及其对pH和药物剂的反应。图A显示了非融资（NM）HKCNK3通道中电流的代表性pH依赖性。虚线表示pH值为7.4的电流密度。对于每个点，研究了4至14个细胞。固体曲线显示适合剂量响应值。在+60mV下测量电流，并归一化至pH值为10.4的电流。图B显示了用于非融资HKCNK3通道的pH值为7.4的电流迹线和T8K，G97R，E182K，Y192C，G203D和V221突变体。电流密度按照Picofarad（PA / PF）作为Picoamperes。对于所有电流迹线，垂直刻度为10 PA / PF，水平刻度为20 mV。插图显示斜坡协议（即电压步或坡道）。 The vertical dashed lines represent the current at 60 mV. Panel C shows a summary of results illustrated in Panel B, according to mutation. Panel D shows a comparison between the homozygous nonmutant hKCNK3 channel and heterozygous channels incorporating the Y192C, G203D, or V221L mutant at a pH of 7.4. For every point, 7 to 25 cells were studied. In Panels C and D, data are shown as means; T bars indicate standard errors. Asterisks denote P<0.05 for the comparison between the nonmutant hKCNK3 channel and each mutant.
图4（正面页）
图4（正面页）。突变hKCNK3通道的药理学恢复
已证明非突变磷脂酶抑制剂（HKA2-083）可激活非突变磷脂酶通道。面板A显示了应用ONO-RS-082（灰线）前和应用后（黑线）在非突变和突变hKCNK3通道中的代表性记录。对于所有电流记录道，垂直刻度为8 pA/pF。面板B显示了用药前（灰色正方形）、用药期间（黑色圆圈）和用药后（灰色三角形）的时间过程。箭头表示用药前的电流密度水平。面板C显示了药物对非突变和突变hKCNK3通道影响的结果摘要。浅蓝色条表示用药前的电流；深蓝色条表示最大药物反应。数据以平均值表示；T形条表示标准误差。星号表示用药前电流与最大药物反应之间的比较P<0.05，通过配对学生t检验计算。
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评论

  • 遗传学：与家族性PAH发病机制有关的钾通道病。
    罗伯茨。 罗伯茨。 陈晓明。2013年10月;10(10):550。doi: 10.1038 / nrcardio.2013.123。8月13日。 Nat Rev Cardiol。2013 PMID:23939483 没有可用的抽象。
  • 肺动脉高压的新型通道病。
    Chung WK，Sampson Ks，Kass Rs。 Chung WK等人。 英国医学杂志。2013年11月28日；369(22):2162. 内政部：10.1056/NEJMc1311060。 n Engl J Med。2013年。 PMID:24283236 没有可用的抽象。
  • 肺动脉高压的新型通道病。
    Olschewski A，Nagaraj C，Olschewski H. 等。 英国医学杂志。2013年11月28日；369(22):2161. 内政部：10.1056/NEJMc1311060。 n Engl J Med。2013年。 PMID:24283237 没有可用的抽象。
  • 肺动脉高压的新型通道病。
    莫里塔H，K​​omuro I. 森田H等人。 n Engl J Med。2013年11月28日; 369（22）：2161-2。DOI：10.1056 / NEJMC1311060。 n Engl J Med。2013年。 PMID:24283238 没有可用的抽象。

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