心脏glutaminolysis:不适应的癌症代谢途径在右心室肺动脉高压
- PMID:23794090
- PMCID:PMC3783571
- DOI:10.1007 / s00109 - 013 - 1064 - 7
心脏glutaminolysis:不适应的癌症代谢途径在右心室肺动脉高压
文摘
快速增长的癌细胞代谢变化是允许的,尤其是增加有氧糖酵解和glutaminolysis增加。有氧糖酵解也很明显的肥大细胞在右心室肥大(RVH),特别是在与肺动脉高血压(PAH)。未知glutaminolysis是否发生在心脏。我们假设glutaminolysis发生在RVH和评估诱发因素,转录机制和代谢途径的生理后果。RVH诱导在两个模型,一个与多环芳烃(Monocrotaline-RVH)和其他没有多环芳烃(肺动脉分班,PAB-RVH)。尽管RVH相似,由减少房车VEGFα缺血,冠状动脉血流,并在Monocrotaline-RVH与PAB-RVH微血管密度更大。增加6倍(14)C-glutamine新陈代谢发生在PAB-RVH Monocrotaline-RVH但不是。RV工作心脏模型,谷氨酰胺拮抗剂6-diazo-5-oxo-L-norleucine(唐)glutaminolysis下降,引起了互惠的葡萄糖氧化,增加和提高心输出量。符合增加glutaminolysis RVH的房车谷氨酰胺转运蛋白的表达(SLC1A5和SLC7A5)和线粒体苹果酸脱氢酶升高(Monocrotaline-RVH > PAB-RVH >控制)。毛细管稀疏和谷氨酰胺转运体upregulation也发生在RVH PAH患者。 cMyc and Max, known to mediate transcriptional upregulation of glutaminolysis, were increased in Monocrotaline-RVH. In vivo, DON (0.5 mg/kg/day × 3 weeks) restored pyruvate dehydrogenase activity, reduced RVH, and increased cardiac output (89 ± 8, vs. 55 ± 13 ml/min, p < 0.05) and treadmill distance (194 ± 71, vs. 36 ±7 m, p < 0.05) in Monocrotaline-RVH. Glutaminolysis is induced in the RV in PAH by cMyc-Max, likely as a consequence of RV ischemia. Inhibition of glutaminolysis restores glucose oxidation and has a therapeutic benefit in vivo.
关键信息:患者肺动脉高压(PAH)心脏glutaminolysis的证据。心脏glutaminolysis与微血管稀疏/缺血有关。如癌症、心脏glutaminolysis cMyc-Max激活的结果。具体glutaminolysis抑制剂也退化右心室肥大。并改善心脏功能和运动能力在PAH的动物模型。
数据
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