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． 2013年5月23日,38(5):970 - 83。
doi: 10.1016 / j.immuni.2013.04.011。

IRF4转录因子依赖的CD11b+树突状细胞在人和小鼠中控制黏膜IL-17细胞因子反应

Andreas schlitz1， 娜奥米·麦戈文， Pearline张志贤， 特蕾莎修女Zelante， Koji Atarashi， 多诺万低， 何卫绍， 彼得看到， 阿曼达胫骨， Pavandip辛格一， Guillaume霍费尔， Benoit Malleret， 亚历山大Heiseke， 萨曼莎咀嚼， 劳拉•贾丁， 哈里特一个普维斯， 凯瑟琳·M·U·希尔肯斯， 约翰Tam， 迈克尔Poidinger， E理查德·斯坦利， B安妮克鲁格， Laurent Renia， Baalasubramanian Sivasankar， 赖关Ng， 马修·科林， Paola Ricciardi-Castagnoli， 肯尼亚本田， Muzlifah Haniffa， 弗洛伦特·Ginhoux
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IRF4转录因子依赖的CD11b+树突状细胞在人和小鼠中控制黏膜IL-17细胞因子反应

Andreas schlitzet al。 免疫力． ．
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摘要

小鼠和人类树突状细胞(DCs)是由功能专门化的亚群组成的，但精确的物种间相关性目前还不完全。在这里，我们发现小鼠肺和肠道固有层CD11b+ DC由两个亚群组成:FLT3-和irf4依赖的CD24(+)CD64(-) DCs和污染csf - 1r依赖的CD24(-)CD64(+)巨噬细胞。在功能上，CD24(+)CD11b(+) DCs的缺失在稳定状态下和烟曲霉感染后都能抑制CD4+ T细胞介导的白细胞介素-17 (IL-17)的产生。人CD1c+ DCs相当于小鼠CD24(+)CD11b(+) DCs，也表达IRF4，分泌IL-23，并促进T辅助17细胞应答。我们的数据显示，小鼠CD11b+ DC室和经鉴定的黏膜组织中表达irf4的DC专门指示小鼠和人的IL-17反应。小鼠和人类DC亚群特异性驱动IL-17反应的证明强调了关键免疫功能的跨物种保护，并将有助于将小鼠体内研究成果转化为推进基于DC的临床治疗。

数据

图1
图1
肺CD11b+(A)小鼠肺细胞悬液的流式细胞术。门控策略识别CD103+DCs(绿门)，CD11b+CD24+DCs(蓝门)和CD11b+CD64+MACs(红色门)显示。(B和C)直方图显示所示标记物在肺树突状细胞和MACs上的相对表达(B)。(C)中使用了(A)中描述的门控策略。(A) - (C)显示了来自n> 5的代表性数据。(D) GIEMSA染色和扫描电镜观察纯化的肺DCs和MACs的形态。(E)荧光水平显示的Fucci小鼠肺树突状细胞和MACs增殖百分率(荧光平均值)+cells±SEM，三次实验的合并结果，n = 6)。另见图S1。
图2
图2
肺CD11b+CD24+CD64−细胞是真正的dc，而CD11b+CD24−CD64+(A)肺DCs和MACs相对表达Flt3和Csf-1r mRNA (n = 3，平均值±SEM)。(B-G)混合BM嵌合小鼠指示组织中CD45.2和CD45.1 DCs和MACs的百分比(CD45.2 WT: CD45.1 WT;CD45.2Flt3 −−/: cd45.1 wt (b, d, f);CD45.2Csf1r −−/: CD45.1 WT (C, E, G)。(H)柱状图显示所示细胞群的平均值±SEM(四次实验的合并结果，n = 12)。ova负载的肺DCs和MACs刺激OTII细胞增殖百分率(n = 3，平均值±SEM)。参见图S2。
图3
图3
肺CD11b+(A)基于选定基因的差异表达，对小鼠脾脏和肺DC/MAC群体进行分级聚类(SAM算法，delta = 2.6)。(B)肺DCs和MACs中Irf4 mRNA的表达(n = 3，平均值)。(C)流式细胞术检测IRF4在肺CD11b上的相对表达+DCs和MACs (n = 3)。(D-F)来自混合型BM嵌合小鼠的指示组织中CD45.2和CD45.1 DCs和MACs的百分比。柱状图显示所示细胞群的平均值±SEM(4次实验的汇总结果，n = 10，平均值±SEM)。参见图S2和表S1。
图4
图4
肠道固有层CD24+CD103+CD11b+DCs依赖于IRF4 (A)肠LP流式细胞术鉴定CD103+DCs, CD103+CD11b+DCs, CD103-CD11b+(B) MLN的流式细胞术识别DCs和MACs，如(A)所述，(n = 5)。(C, D, F，和G)来自指示BM嵌合小鼠的指示组织中CD45.2和CD45.1 DCs和MACs的百分比。(E) 4个实验的汇总结果，n = 10(平均值±SEM)。通过流式细胞术检测SI-LP DCs和MACs上IRF4表达(n = 3)，另见图S3。
图5
图5
CD11b+CD24+DCs在肺癌和SI控制Th17反应(模拟)表示基因的表达在肺DCs和mac通过微阵列(A),由Q-PCR肺(B),和Q-PCR nanostring SI-LP (C和D) DCs和mac(±SEM, n = 3)。(E)的百分比IL-17A和干扰素-γ表达CD3+CD4+来自肺、淋巴结、SI-LP和WT的MLN(白条)的稳定状态的T细胞Itgax-cre Irf4 fl / fl(黑色条)小鼠(平均值±SEM，两次实验合并结果，n = 10)。(F)与后面的(E)相同答:来自烟挑战。(F)左图为代表性点图，柱状图为复合数据(平均值±SEM，四次实验合并结果，n = 20)。(G)均质肺组织的cfu，无论是WT(白条)或Itgax-cre Irf4 fl / fl(黑色条)小鼠鼻腔感染后7天答:来自烟(平均值±SEM，四次实验合并结果，n = 20)。(H)与(F)对Langerin-DTR小鼠(白色条)或注射DT(黑色条)的Langerin-DTR小鼠相同(平均值±SEM，两项实验的合并结果，n = 10)。参见图S4和S5。
图6
图6
小鼠irf4依赖性CD11b的转录组比对+dc伴人CD1c+dc (A)小鼠CD11b散点图+DCs与CD11b+MACs和人类CD1c+DCs和CD14+单核细胞。小鼠CD11b的普通DEG+DCs和人CD1c+DCs用红色突出显示，而小鼠CD11b的普通DEG+mac和CD14+单核细胞以绿色突出显示。所有被描述的基因的调控倍数都小于1.5倍。(B)描述小鼠CD11b之间共享和不共享的DEG数量的分析策略+DCs、鼠标CD11b+mac电脑,人类CD1c+DCs和人类CD14+单核细胞。(C) CD14表达的热图+单核细胞和CD1c+小鼠CD11b间共DEG的dc+DCs和人CD1c+DCs。(D)与(C)小鼠CD11b相同+DCs和CD11b+mac。参见图S7和表S2和S3。
图7
图7
人IRF4表达CD1c+DCs诱导IL-17 T辅助应答外周血和机械分散肺的流式细胞术。门控策略用于识别Lin内的三个髓系DC亚群−HLA-DR+分数(CD123+pDCs被排除在CD14之外−CD16−分数):(1)CD14+(2) CD14−CD1c+CD141−DCs(蓝门)，(3)CD14−CD1c−CD141+DCs(绿色通道)。(A)显示了10名献血者和3名肺献血者的代表。CD14标记物的相对表达+单核细胞/ DCs(红色),CD1c+DCs(蓝色)和CD141+DCs(绿色)。(B)显示了三名献血者和肺献血者的代表性数据。(C)与(B)比较来自指示组织的同型(黑色)IRF4表达相同。有代表性的数据来自三个血液，肺和两个SI捐献者。新鲜分类的人肺DC亚群IL-23p19的mRNA表达(n = 3，平均值±SEM)。(D)未刺激CD141中IL-23p19 mRNA的表达归一化+DCs。PMA/Ionomycin刺激CD4细胞内IFN-γ和IL-17A的表达+自体肺培养T细胞提示DC亚群答:来自烟菌丝。(E)具有代表性的IL-17总百分比点图+柱状图显示细胞和复合结果(n = 4，平均±SEM倍增加[%+DC/%-DC])。
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