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。 2013年5月23日; 497（7450）：498-502。
DOI：10.1038 / Nature12118。 EPUB 2013年5月1日。

TLR4拮抗剂爱丽西亚人保护小鼠免受致命流感感染的影响

Kari Ann Shirey.1那 Wendy Lai.那 艾莉森j scott.那 迈克尔林克基那 Pragnesh Mistry.那 Lioubov M Pletneva.那 Christopher L Karp.那 Jaclyn Mcalees.那 theresa l gioannini那 Jerrold Weiss.那 威尔堡H陈那 罗伯特克恩斯特那 丹尼尔P rossignol.那 Fabian Gusovsky.那 Jorge C G Blanco那 Stefanie n Vogel.
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TLR4拮抗剂爱丽西亚人保护小鼠免受致命流感感染的影响

Kari Ann Shirey.等等。 自然。 。
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抽象的

迫切需要开发替代品年流感疫苗和许可用于减轻流感感染的抗病毒药物。先前的研究报告说，由化学或微生物损伤引起的急性肺损损伤是次宿主衍生的氧化磷脂的二次引起的，其纯粹刺激了Toll样受体4（TLR4） - 依赖性炎症。随后，我们报告说，TLR4（ - / - ）小鼠对流感诱导的致命性具有高度耐火性，并提出了TLR4信号传导的治疗性拮抗作用将防止流感诱导的急性肺损伤。在这里，我们报告的是，爱丽尼亚人的治疗给药（也称为E5564）-A有效，良好的合成的TLR4拮抗剂 - 诱导小鼠的致死性，以及肺部病理，临床症状，细胞因子和氧化磷脂表达，和减少病毒滴度。CD14和TLR2也需要Eritoran介导的保护，CD14直接结合Eritoran并抑制与MD2的配体结合。因此，RTOR信号传导的Eritoran阻断代表了一种与流感相关的炎症的新治疗方法，以及可能其他感染。

数字

图1
图1
爱特兰治疗保护小鼠免受致命流感挑战的影响。（a）用于在感染流感感染的小鼠中测试爱特拉特的基本实验方案。C57BL / 6J小鼠用小鼠适应的流感感染，菌株PR8（〜7500 TCID50.， 在。;〜ld.90.）。两天后，小鼠接受安慰剂（仅限载体）或E5564（Eritoran;200μg/小鼠I.v.）每日一次连续5天（第2至6天）。（b）如（a）所示处理小鼠。在左图中，每日监测存活率（P <0.002）。在右图中，每天还测量临床评分（参见方法）。每个图表代表2个单独的实验的组合结果，每种单独实验，每种小鼠/治疗/实验。（c）如（a）中所述，但在感染后2,4或6天开始用埃特兰汀治疗小鼠。左面板，生存（第2天和第4天，P <0.01;第6天，P≤0.05）;右侧小组，临床评分。结果是2至3个单独实验的组合结果，5只小鼠/治疗组/实验。
图2.
图2.
爱特拉治疗抑制了流感诱导的肺病理和肺功能。（a）爱特兰治疗改善了PR8感染诱导的肺部病理。代表性的H＆E染色部分衍生自如案中所述的小鼠（4-5只小鼠/治疗组）在感染后第7天所描述的小鼠。图像处于400倍放大率。（b）PR8感染小鼠的组织学评分，没有或与爱丽丝治疗±S.E.M.（c）在第6天收集的脉冲血氧数据数据在感染后第6天±S.E.M.（P <0.001，仅用模拟感染或PR8 + E5564; 4-6只小鼠/治疗组的PR8比较PR8。（d）爱特拉治疗改善了棉花大鼠H3N2感染的肺病理学。（e）H3N2感染棉大鼠的组织学评分有或没有reRitoran治疗（n = 5只大鼠/治疗;所示的数据是手段±S.E.M.）。
图3.
图3.
用爱特拉治疗减少肺病毒滴度。用Pr8感染小鼠，然后留下未处理的（NT）或reatoran（E5564） - 如图1A中所述，在感染后的第2,4,6（A）和7（b）时被处死。（A，左侧面板）。结果表示2个单独实验的组合结果（5只小鼠/治疗组/实验）*，P <0.05。（一个，右侧面板）。第7天感染后（7只小鼠/治疗组）;*，p <0.001。
图4.
图4.
爱丽西亚治疗抑制了流感诱导的细胞因子基因表达。老鼠were treated as described in Fig. 1A and euthanized on Days 2 (3 h post-treatment), 4, and 6 post-infection (4 mice/treatment group/experiment; data presented are means ± s.e.m. from 2 separate experiments; p< 0.01 at each time point). Lungs were processed for total RNA and subjected to qRT-PCR for detection of specific gene expression.
图5.
图5.
Eritoran诱导的保护的分子要求。（a）wt，tlr4- / -，CD14- / -，TLR2.- / -小鼠是未经处理的（闭合圆圈），或用E5564（开放圆圈）或感染后2天处理，连续5天。WT数据与5个单独的实验组合（5-6只小鼠/治疗/实验），TLR4- / -来自3个单独实验的数据（5-6只小鼠/治疗/实验），CD14- / -小鼠（2个单独的实验; 5只小鼠/治疗组/实验，以及TLR2- / -小鼠（2个单独的实验; 4-5只小鼠/治疗组/实验）。WT：未处理的对e5564治疗（P <0.0001）;TLR4.- / -：未经处理的与E5564治疗（P = NS）;CD14.- / -：未经处理的与E5564治疗（P = NS）;TLR2.- / -：未经处理的对E5564治疗（P = NS）。（b）剂量依赖性的readeran抑制单体的转移和结合[3.h]终止汇总[3.h] los到scd14和[3.H] Los.SCD14至MD2。样品含有[3.h]洛杉矶聚集（0.2nm），他的6.-scd14（〜0.5nm），并增加浓度，如Eritoran或未标记的LOS（左面板）或2nm [3.H] Los.SCD14，CA。2纳米他6.-md2，并将浓度的浓度（或安慰剂）±lbp（50mP）和SCD14（2nm）（2nm）在37℃下孵育30分钟，然后加入并与NIFF Sepharose珠子孵育以捕获他的- 蛋白质。形成复合物[3.h]洛杉矶的6.通过测量共捕捉[左右）测定-sc14（左）或md2（右）测定[3.H]通过尼夫琼脂糖如前所述。数据表示为[的共同捕获百分比3.H]在没有添加的爱丽丝坦的情况下观察到。所示结果表示平均值±S.E.M.3个单独的实验，每剂量具有复制样品。
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