跳到主页内容
访问键 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
。 2012年7月,122(7):2601 - 12所示。
doi: 10.1172 / JCI45785。 Epub 2012年6月18日。

NF-κB抑制延迟DNA损害小鼠的衰老和衰老

杰里米年代Tilstra1, 安德里亚R罗宾逊, 金王, 西沃恩·格雷格问, Cheryl L Clauson, 丹尼尔。P Reay, 路易吉一个Nasto, 圣克劳德特米克罗伊, Arvydas美国, 南签证官, 约翰尼Huard, 宝拉R克莱门斯, 唐娜B Stolz, 丹尼斯·C Guttridge, 西蒙C沃特金斯, 乔治Garinis, 王公司, 劳拉·J Niedernhofer, 保罗D罗宾斯
从属关系
免费的PMC的文章

NF-κB抑制延迟DNA损害小鼠的衰老和衰老

杰里米年代Tilstraet al。 中国投资。 2012年7月。
免费的PMC的文章

文摘

细胞损伤的积累,包括DNA损伤,被认为有助于体内退行性的变化,但如何损害硬盘老化是未知的。XFE progeroid综合症是一种疾病引起的加速老化在DNA修复缺陷。NF-κB,转录因子激活细胞损伤和压力,增加了活动与衰老和老龄化带来的慢性疾病。确定NF-κB驱动器老化自发的积累,内生DNA损伤,我们测量了激活NF-κB WT和progeroid模型小鼠。WT和progeroid小鼠均随着年龄的增大,NF-κB激活随机在多种细胞类型。遗传损耗的一个等位基因p65亚基NF-κB或治疗的药理NF-κB-activating激酶的抑制剂,IKK、延迟的与年龄有关的症状和病理progeroid老鼠。此外,抑制NF-κB减少氧化DNA损伤和压力,延迟细胞衰老。这些结果表明,DNA损伤硬盘老化的机理是由于部分NF-κB激活。IKK / NF-κB抑制剂足以减弱这种损伤和可以提供临床效益退行性变化与加速老化相关疾病和正常老化。

数据

图1
图1所示。NF-κB激活增加组织的老WT progeroid, DNA repair-deficient老鼠。
肾脏部分NF-κBEGFP使用荧光显微镜检测小鼠成像EGFP表达(绿色)。核与赫斯特复染色染料(蓝色;原始的放大,×20)。(一个年轻人(三)老WT NF-κBEGFP(2)老鼠。(B)Ercc1——/ΔNF-κBEGFP和WT NF-κBEGFP老鼠在3个月的年龄。(C)Ercc1- / -NF-κBEGFP和WT NF-κBEGFP老鼠在21天的年龄。(D)量化EGFP的表达。EGFP的数量+细胞数在5个随机领域的组织/鼠标(n= 6小鼠每组)。褶皱的区别在EGFP的数量+细胞相对于均值(黑条)的报道。钻石象征代表个人老鼠(绿色和控制Ercc1- / -NF-κBEGFP老鼠在黄色)。P使用学生的计算值t测试。(E)Ercc1- / -和WT主要mef通道5乘以20%啊2促进衰老的发生(58)。p-p65的水平,IκBαp-IκBα核和胞质提取测定免疫印迹。(F)执行NF-κB EMSA放射性标记的寡核苷酸包含一个使用核提取物NF-κB结合位点Ercc1- / -主mef和WT。
图2
图2。p65亚基的基因损耗NF-κB progeroid延迟衰老症状和慢性疾病Ercc1——/Δ老鼠。
(一个5 WT)核提取物EMSA通道,Ercc1- / -,Ercc1- / -p65+ / -,Ercc1- / -p65- / -mef O增长20%2测量NF-κB p65枯竭后活动。(B)Ercc1——/Δ和Ercc1——/Δ p65+ / -老鼠评估两周一次的自发的发病症状与衰老有关。老化的分数代表的比例延迟衰老症状在一个特定的鼠标和它的兄弟姐妹相比,同窝出生仔畜双Ercc1——/Δ(红色)和Ercc1 ——/Δ p65+ / -(橙色)老鼠是健寿(11)的测量。意味着衰老的分数为每个基因型由黑人酒吧。(C)代表的图片Ercc1——/Δ和Ercc1——/Δ p65+ / -在15周的年龄sex-matched同窝出生的。(D)组织病理变化Ercc1——/Δ p65+ / -和Ercc1——/Δ老鼠。肝脏部分只10周大的老鼠沾油红O检测中性脂质(肝脂肪变性;原始的放大,×100)。肾脏标本15-week-old老鼠沾)来检测蛋白质的肾小管透明石膏模型、肾小球硬化症(原来的放大,×20)。从10周大鼠小脑部分应用了GFAP(红色),神经退化的标志。核与DAPI复染色(蓝色;原始的放大,×40)。μCT椎骨的评估骨孔隙度(量化,请参阅补充图3 a)。
图3
图3。药物抑制IKK / NF-κB progeroid激活延迟衰老症状和慢性疾病Ercc1——/Δ老鼠。
(一个)Immunodetection p-p65 WT或核提取物Ercc1- / -主要mef 200μM NBD或未经处理的处理(UT)。核纤层蛋白A / C被用作加载控制。直方图显示p-p65规范化的治疗水平加载WT细胞和纠正。值表示的意思是±SD从3实验。(B兄弟,sex-matched双Ercc1——/Δ老鼠接受10毫克/公斤8 k-nbd或8 k-mnbd i.p。在5周,每周3次,开始的年龄。老化的分数计算Ercc1——/Δ同窝出生仔畜对处理8 k-mnbd(蓝色)或8 k-nbd(绿色)。意味着衰老分数由黑条(P= 0.003,学生的t测试)。(C)代表的图片Ercc1——/Δ老鼠接受8 k-nbd或8 k-mnbd肽15 - 19周的年龄。(D从18-week-old)病理变化分析了组织部分Ercc1——/Δ老鼠8 k-nbd或未经处理的处理。肝脏部分是沾油红O检测中性脂质(肝脂肪变性;原始的放大,×100)。肾脏标本沾)检测透明石膏模型、肾小球硬化症(原来的放大,×20)。小脑部分应用了GFAP(红色),神经退化的标志。核与DAPI复染色(蓝色;原始的放大,×40)。μCT椎骨来衡量骨孔隙度(量化,请参阅补充图3 b)。
图4
图4。8 k-nbd抑制NF-κB体内和纠正与衰老相关基因表达变化。
RNA是18 - 19-week-old从肝脏分离Ercc1——/Δ小鼠长期治疗8 k-nbd或8 k-mnbd (n每组)= 4。使用全基因组基因表达差异分析Affymetrix数组。(一个)去浓缩的分析网络和通路由8 k-nbd。生物过程最显著影响慢性抑制IKK / NF-κB由它们的相对富集得分排名。促性腺激素、促性腺激素释放激素。(B通过微阵列分析)中存在的基因识别显著差异表达Ercc1——/Δ小鼠长期治疗8 k-nbd相对于兄弟姐妹变异动物8 k-mnbd对待。红色虚线表示的意思是表达小鼠突变肽进行治疗。条指示的意思表达的小鼠NF-κB抑制剂8 k-nbd (n= 4±SD /治疗组)。NF-κB-regulated基因,绿色着色表示基因涉及炎症。蓝颜色表示基因参与细胞的生存。的表达Cdkn2a(p16基因编码INK4a),细胞衰老的标志,是黑色的。
图5
图5。抑制NF-κB减少细胞衰老在体外和体内。
(一个)扩散WT(黑色;n= 4),Ercc1- / -(红色;n= 3),Ercc1- / -p65+ / -(紫色;n= 1),Ercc1- / -p65- / -(橙色;nO = 3)句话主要mef增长20%2几个段落。Ercc1- / -比WT mef mef增长较慢,而Ercc1- / -p65- / -mef显示更好的增长相比Ercc1- / -mef。(B)γH2AX染色5 WT(红色)的通道,Ercc1- / -,Ercc1- / -p65- / -主要mef O增长20%2。核与DAPI复染色(蓝色;原始的放大,×20)。直方图显示阳性细胞的百分比γH2AX疫源地。(C)SAβ-gal染色肝部分从10周大控制,Ercc1——/Δ,Ercc1——/Δ p65+ / -老鼠(原来的放大,×40)。直方图显示的百分比SAβ-gal-positive细胞5图像至少9小鼠基因型。值表示均值±SEM。*P< 0.05,Tukey-Kramer测试。(D)Immunodetection 19-week-old p16在肝脏中提取的治疗Ercc1——/Δ和NBD-treatedErcc1——/Δ老鼠。
图6
图6。抑制NF-κB减少氧化应激和损伤的体外和体内。
(一个)Ercc1- / -和Ercc1- / -p65- / -通过6 O主要mef增长20%2是沾DiOC6(绿色)标记线粒体和MitoSOX(红色)检测线粒体超氧化物阴离子(原来的放大,×40)。(B)从10周大肝部分Ercc1——/Δ和Ercc1——/Δ p65+ / -老鼠为脂褐质荧光成像(原来的放大,×20)。直方图显示的荧光总面积5图像3每使用MetaMorph软件计算基因型不同的老鼠。(C(5′)的水平R)和(5′年代)非对映体cdG cdA的核DNA分离肝脏的10周大控制,p65+ / -,Ercc1——/Δ,Ercc1——/Δ p65+ / -老鼠。(DcdG的水平和cdA核DNA分离19-week-old肝脏的控制,未经处理的Ercc1——/Δ,8 k-nbd-treatedErcc1——/Δ老鼠。*P< 0.05,Tukey-Kramer测试。值表示均值±SEM (n每组)= 3。
看到这张图片在PMC和版权信息

评论

  • DNA损伤,NF-κB和加速老化。
    Le Couteur DG,待价而沽DJ。 Le Couteur DG, et al。 亚洲J Androl。2012年11月,14 (6):811 - 2。doi: 10.1038 / aja.2012.88。Epub 2012年8月27日。 2012年亚洲J Androl。。 PMID:22922322 免费的PMC的文章。

类似的文章

看到所有类似的文章

引用的

  • DNA损伤,炎症和老化:从老鼠的见解。
    Arvanitaki ES, Stratigi K, Garinis GA。 Arvanitaki ES, et al。 前衰老。2022年9月7日,3:973781。doi: 10.3389 / fragi.2022.973781。eCollection 2022。 前衰老。2022。 PMID:36160606 免费的PMC的文章。 审查。
  • 阿尔茨海默氏症和Inflammaging。
    Kosyreva, Sentyabreva AV, Tsvetkov Makarova机汇。 Kosyreva点,等。 大脑科学。2022年9月13日,12 (9):1237。doi: 10.3390 / brainsci12091237。 大脑科学》2022。 PMID:36138973 免费的PMC的文章。 审查。
  • 潜在作用的多酚类黄酮在退化性疾病和Geroprotection Senotherapeutic特工。
    Mbara KC, Devnarain N, Owira PMO。 Mbara KC, et al。 系统医学。2022年9月13:1-22。doi: 10.1007 / s40290 - 022 - 00444 - w。在线打印。 系统医学》2022。 PMID:36100824 免费的PMC的文章。 审查。
  • 衰老的药物发现的新趋势。
    Benhamu B, Martin-Fontecha M, Vazquez-Villa H, Lopez-Rodriguez ML, Ortega-Gutierrez年代。 Benhamu B, et al。 共同参与。2022年8月18日,10 (8):2006。doi: 10.3390 / biomedicines10082006。 共同参与》2022。 PMID:36009552 免费的PMC的文章。 审查。
  • 双补充氧气对肺部感染的影响,炎症性肺损伤,神经调节在衰老和COVID-19。
    林M,斯图尔特MT, Zefi年代,Mateti KV,附近,Sharma B,马丁内斯LR,小阿什比CR,特会。 林,等。 自由·拉迪奇生物医学杂志。2022年9月,190:247 - 263。doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2022.08.004。Epub 2022年8月11日。 自由·拉迪奇生物医学杂志》2022。 PMID:35964839 免费的PMC的文章。 审查。
看到所有“引用”的文章

发布类型

网格计算

物质