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。 2011年10月28日,147(3):539 - 53年。
doi: 10.1016 / j.cell.2011.10.003。

诱导和维持肺再生alveolarization Endothelial-derived angiocrine信号

Bi-Sen叮1, 丹尼尔·J诺兰, 沛沛郭, 亚历山大·O Babazadeh, 曹中维, 泽罗斯, 罗纳德·G水晶, 迈克尔•西蒙斯, 托马斯·N佐藤, Stefan Worgall, Koji Shido, 新浪Y Rabbany, 萨因Rafii
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诱导和维持肺再生alveolarization Endothelial-derived angiocrine信号

Bi-Sen叮et al。 细胞。 。
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文摘

识别途径参与成人肺再生,我们采用单侧肺切除术(非常感谢)模型,促进再生alveolarization剩下完整的肺。我们表明,非常感谢刺激肺毛细血管内皮细胞(PCECs)生产angiocrine生长因子诱导上皮细胞祖细胞支持alveologenesis扩散。内皮细胞触发cocultured上皮细胞的扩张,形成三维angiospheres想起alveolar-capillary囊。非常感谢后,endothelial-specific诱导的基因消融Vegfr2 Fgfr1在老鼠抑制生产MMP14、alveolarization造成损害。MMP14促进上皮细胞祖细胞的扩张揭露神秘EGF-like ectodomains能够激活表皮生长因子受体(EGFR)。与此一致的是,中和MMP14损害EGFR-mediated肺泡的再生,而EGF管理局或血管内移植MMP14 (+) PCECs pneumonectomized Vegfr2 / Fgfr1-deficient小鼠恢复alveologenesis和肺部吸气量和遵从性的功能。VEGFR2和FGFR1激活PCECs因此增加MMP14-dependent发起和维持alveologenesis表皮生长因子受体配体的生物利用度。

数据

图1
图1所示。单边左肺肺切除术(非常感谢)诱发肺肺上皮细胞祖细胞的再生和发展post-PNX 3天内
(A、B)恢复肺重量和体积的动力学在剩余的完整正确的肺切除术后叶左肺。模式说明,非常感谢过程和代表图像的再生对肺后15天非常感谢。b .肺再生启动后3天非常感谢并达到其最大尺寸和体积在15天之后,非常感谢。n = 5。数据提出了均值±王新宏。米,。(C)放大CCSP+细胞bronchioalveolar管结(BADJ)非常感谢后第三天。老鼠与BrdU-containing饮用水脉冲增殖肺部祖细胞。有一个特定的CCSP扩张+BrdU+细胞局部BADJ后第三天非常感谢(箭头)。注意BrdU的分布+细胞远端肺泡空间之后(箭头)。(D & E)CCSP+程控+本来就+VE-cadherin−CD31−BASC-like细胞识别和量化CCSP-YFP和SPC-YFP老鼠非常感谢后3天。有最小BrdU VE-cadherin吸收+CD31+PCECs,表明在这个时间点PCECs不进行扩散。注意关闭细胞VE-cadherin并列+PCECs(蓝色箭头)和增殖CCSP+BrdU+过时(红色箭头)在低嵌入的D面板。
图2
图2。在非常感谢后第七天,扩大原子能委员会和PCECs维持肺泡再生
(一个非常感谢后),增殖细胞脉冲与腹腔内政府BrdU和彩色BrdU在不同的时间点。BrdU+交通放大细胞(tac)显著增加整个右肺癌和达到峰值后第七天非常感谢。规模的酒吧,2.5毫米。B, C)量化的tac剩余肺后第七天非常感谢。Polyvariate流仪结果总单核的肺细胞后7天非常感谢展示社民党的扩张+程控+钙粘蛋白+类型II-like原子能委员会(AECIIs)和VE-cadherin+CD34+VEGFR2+FGFR1+CD45−PCECs。(D)程控扩散+AECIIs和VE-cadherin+PCECs alveolar-capillary接口的其余肺后第七天非常感谢。注意关闭细胞之间的距离PCECs BrdU(绿色箭头)+AECIIs(红色箭头)。µm酒吧,规模100人。(E)量化VE-cadherin+CD34+PCECs和程控+钙粘蛋白+AECIIs其余的肺非常感谢后15天;有明显的扩散PCECs和原子能委员会,非常感谢。n = 5。(F)提出了再生alveolarization模型由肺上皮细胞的祖细胞增殖。PNX-induced再生主要由放大的过时,原子能委员会和PCECs肺泡再生。
图3
图3。诱导删除Vegfr2和部分可拆卸的Fgfr1在内皮细胞(EC)减弱肺再生
(一个)顺序激活VEGFR2 upregulation FGFR1在PCECs非常感谢。VEGFR2磷酸化是增加了非常感谢,而总VEGFR2表达PCECs保持不变。相比之下,FGFR1表达PCECs显著调节后非常感谢时间的方式。(BVEGFR2)代EC-specific淘汰赛和FGFR1在成年老鼠。转基因小鼠的VE-cadherin启动子驱动的表达tamoxifen-responsive CreERT2 (VE-Cad-CreERT2老鼠)交叉Vegfr2 loxP / loxP和Fgfr1 loxP / loxP老鼠和它莫西芬治疗诱导EC-specific删除Vegfr2和Fgfr1 (Vegfr2 iΔEC / iΔEC和Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +老鼠)。(C)EC-specific删除Vegfr2 (Vegfr2 iΔEC / iΔEC老鼠)抑制CCSP的扩张+Sca1+BASC-like细胞后,非常感谢。Vegfr2 iΔEC / +老鼠被用作控制。(D、E)缺陷扩散PCECs(红色箭头)和原子能委员会(黄色箭头)Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +老鼠非常感谢后,n = 4。µm酒吧,规模100人。注意,增加肺泡直径(虚线箭头)Vegfr2iΔEC / iΔECFgfr1iΔEC / +老鼠比控制Vegfr2 iΔEC / +老鼠。(F)后非常感谢,EC-specific删除Vegfr2和Fgfr1受损的肺功能的恢复。的肺功能的恢复Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +显著抑制小鼠相比控制老鼠。注意基因敲除小鼠的正常肺功能在稳态条件之前,非常感谢。#,p < 0.01,而控制Vegfr2 iΔEC / +老鼠,n = 4。(G)恢复肺的质量和体积与EC-specific删除受损的老鼠Vegfr2和Fgfr1,n = 4。(H)提出PCEC-mediated再生alveolarization的监管模式。激活的VEGFR2 PCECs教唆的早期扩张过时,虽然有最小PCECs扩散。随后upregulation FGFR1 VEGFR2激活维持PCECs扩散和原子能委员会在第七天峰。PCECs通过neo-vascularization和诱导原子能委员会对肺的扩张完全再生非常感谢后15天。
图4
图4。非常感谢后,MMP14专门由PCECs和诱发形成三维coculture alveolar-capillary-like囊的激活ECs
(一个)非常感谢诱发一个依赖于时间的upregulation MMP14蛋白质剩下叶的肺。代表免疫印迹图像显示。(B, C)非常感谢后,特定upregulation VE-cadherin MMP14+PCECs是减毒Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +小鼠,通过流式细胞仪(B)和免疫染色(C)。注意调节MMP14的colocalization VE-cadherin+PCECs(箭头所指),但不是ECs pneumonectomized控制老鼠的肝脏。µm酒吧,规模100人。(D、E)三维球状体的形成与MAP激酶激活ECs (MAPK-ECs)建立了一个生物反应器的扩张SPC (YFP)+原子能委员会,这是依赖于angiocrine MMP14的生产。代表图像(D)和量化(E)的不同群体。可控硅、炒shRNA厘米,条件培养基。(F, G)Angiocrine生产MMP14支持传播CCSP (YFP)+本来就+CD31−BASC-like细胞。代表图像(F)和量化(G)的不同群体。
图5
图5。再生alveolarization PCEC-derived MMP14支持
(一个)非常感谢后,中和马伯MMP14废除了肺的再生质量和体积。(B非常感谢后),抑制MMP14减少粘附的扩张+原子能委员会,n = 5。µm酒吧,规模100人。注意两立方SPC的缺乏+钙粘蛋白+AECIIs(黄色箭头)和鳞状程控−钙粘蛋白+类型我喜欢原子能委员会(红色箭头)肺泡MMP14马伯对待。(C, D)非常感谢后,MMP14抑制主要是阻止钙粘蛋白的扩张+原子能委员会,但不是VE-cadherin+CD34+PCECs, n = 5。(E, F)非常感谢后,抑制MMP14抑制肺泡再生,导致扩大肺泡大小。E)代表)的染色pneumonectomized肺治疗中和马伯MMP14和同形像免疫球蛋白。注意增加肺泡大小在马伯治疗小鼠(虚线)。F)量化的肺泡数量和肺泡大小后,非常感谢。酒吧,100。
图6
图6。通过剥离EGF-like Angiocrine生产MMP14诱发alveologenesis ectodomains HB-EGF和laminin5γ2链,激活表皮生长因子受体(EGFR)
(A、B)非常感谢诱导时间释放HB-EGF到肺泡空间,这是抑制Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +老鼠或MMP14中和。代表免疫印迹图像显示。控制Vegfr2 iΔEC / +小鼠中和处理马伯MMP14 (MMP14 Ab);落下帷幕,bronchioalveolar灌洗。BALF、BALF流体;n = 4。(C)非常感谢后第七天,激活VEGFR2 FGFR1在PCECs和生产造成的MMP14乳沟laminin5γ2链。代表免疫印迹图像显示。(D-F)EGF注入恢复 1)肺再生质量和体积(D), 2)集成的钙粘蛋白+在毛细管(E)和原子能委员会 3)肺功能测量吸气量和静态依从性(F)Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +老鼠之后,非常感谢。注意增强程控协会−钙粘蛋白+AECIIs(红色箭头)和程控+钙粘蛋白+与毛细管AECIIs(黄色箭头)。(胃肠道)非常感谢后第七天,静脉注射EGF恢复表皮生长因子受体磷酸化(G)和增加SPC的扩散+AECIIs (H I)在肺部Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +老鼠。在程控注意增强扩散+AECIIs(白色箭头)。量化的放大后的细胞群非常感谢所示我,n = 4。µm酒吧,规模100人。
图7
图7。移植的野生型PCECs恢复缺陷肺泡老鼠缺乏内皮再生Vegfr2和Fgfr1
(一个)内皮细胞(EC)移植策略定义在促进肺泡PCECs再生的贡献。非常感谢之后,ECs纯化从野生型的肺和肝脏(WT)同窝出生,与慢病毒GFP传导,通过颈静脉移植Vegfr2 iΔEC / iΔEC非常感谢后第三天,老鼠Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +老鼠在7天之后,非常感谢。(B)整合移植GFP+PCECs功能肺毛细管。静脉注入vascular-specific isolectin从griffonia simplicifolia (GS-IB4)是用于识别功能的脉管系统。可见灌注isolectin+绿色荧光蛋白+PCECs指示功能的合并将WT PCECs移植到接收方Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC / +毛细血管。酒吧,规模100µm。(C和D)恢复CCSP的扩张潜力+BASC-like细胞Vegfr2 iΔEC / iΔEC老鼠PCEC移植后。在(D)增殖BrdU的独特定位+CCSP+BASC-like细胞(红色箭头)紧密邻接的移植GFP+PCECs(绿色箭头)。(E、F和G)移植WT PCECs恢复程控扩散+原子能委员会(E, F)和肺功能(G)Vegfr2 iΔEC / iΔEC Fgfr1 iΔEC +老鼠。扩大BrdU+程控+原子能委员会(红色箭头)被发现在接近细胞与移植协会PCECs(绿色箭头)(F)。H)提出模型说明VEGFR2的诱导作用,在肺再生alveolarization FGFR1影射PCECs。非常感谢,激活VEGFR2 PCECs导致MMP14生产和HB-EGF释放刺激上皮细胞祖细胞的扩张(过时和AECIIs)。随后激活FGFR1连同VEGFR2刺激增殖PCECs维护MMP14表达式。MMP14揭露神秘的表皮生长因子受体配体通过脱落HB-EGF和裂开laminin5γ2链,通过激活表皮生长因子受体诱导增殖程控+钙粘蛋白+原子能委员会。非常感谢后,顺序传播引起的上皮细胞PCEC-derived MMP14和表皮生长因子受体配体的生物利用度,增加高潮完全重建生理功能alveolar-capillary囊。PCECs介导通过扩散VEGFR2 FGFR1、血管形成肺组织再生恢复血液供应和气体交换功能。
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评论

  • 呼吸新鲜空气在肺再生。
    Fuchs Beronja年代,E。 Beronja年代,et al。 细胞。2011年10月28日,147 (3):485 - 7。doi: 10.1016 / j.cell.2011.10.008。 细胞。2011。 PMID:22036554 免费的PMC的文章。

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