背景:
哮喘治疗反应的特点是广泛的个体差异,与谁没有反应的患者显著数量。我们假设,全基因组关联研究将揭示应对吸入糖皮质激素的小说药理学决定因素。
方法:
我们分析了从534,290个单核苷酸多态性(SNPs)中通过基于家庭筛选算法选出的少量具有统计意义的强效变异,以确定吸入糖皮质激素后肺功能的变化。我们发现了一个重要的、重复的关联,并对其功能效应进行了表征。
结果:
我们在SNP rs37972位点上发现了一个显著的药物遗传关联,在4个独立的群体中进行了复制,总计935人(P=0.0007),该位点与糖皮质激素诱导的转录1基因(GLCCI1)相对应,并且处于完全连锁不平衡状态。与rs37973完全相关。rs37972和rs37973都与GLCCI1表达的减少有关。在分离的细胞系统中,rs37973变异与荧光素酶报告活性显著降低有关。合并来自治疗试验的数据表明,具有变异等位基因的受试者吸入糖皮质激素后肺功能下降(P=0.0007合并数据)。总体均值(±)在1秒用力呼气量增加治疗的受试者的纯合子突变rs37973等位基因是只有约三分之一的受试者中看到同样的待遇为野生型等位基因纯合子(3.2±1.6%和9.4±1.1%),和一个贫穷的风险反应明显高于(优势比,2.36;95%置信区间为1.27 ~ 4.41),其中基因型约占总吸入糖皮质激素反应变异性的6.6%。
结论:
功能性变体GLCCI1与在哮喘患者的响应于吸入糖皮质激素大幅递减相关联。
试验注册:
ClinicalTrials.govNCT00000575。