跳转到主页内容
访问键 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
． 2011年4月,178(4):1899 - 912。
doi: 10.1016 / j.ajpath.2010.12.049。

VEGFR和PDGFRβ通路抑制剂PTK787/ZK222584对Thy1.1肾炎肠套叠性血管生成和肾小球恢复的影响

莫妮卡Wnuk1， Ruslan Hlushchuk， 杰拉尔德Tuffin， Uyen Huynh-Do， Valentin Djonov
从属关系
免费PMC文章

VEGFR和PDGFRβ通路抑制剂PTK787/ZK222584对Thy1.1肾炎肠套叠性血管生成和肾小球恢复的影响

莫妮卡Wnuket al。 Am J Pathol． 2011年4月．
免费PMC文章

摘要

本研究旨在探讨肠套叠性血管新生现象，重点探讨其通过血管内皮生长因子受体(VEGFR)/血小板衍生生长因子受体β (PDGFRβ)途径的分子调控及其对急性损伤后肾小球恢复的生物学意义。在Thy1.1肾炎的特殊情况下检查肠套叠引起的肾小球愈合，其中系膜细胞的裂解导致初始崩溃和肾小球毛细血管结构的连续重建。通过肠套叠性血管生成诱导Thy1.1肾炎后毛细血管结构的恢复，导致i)毛细血管丛快速扩张，肾小球滤过面恢复，ii)典型肾小球血管模式恢复。PTK787/ZK222584 (PTK/ZK)联合抑制VEGFR2和PDGFRβ后，肾病大鼠肾小球毛细血管弯曲不规则。然而，只有长期PTK/ZK治疗才会影响肠套叠血管生成的发生，这为了解发芽和肠套叠血管生成之间的差异分子调控提供了重要的见解。PTK/ZK治疗消除了损伤系膜细胞α-平滑肌肌动蛋白和紧张素的表达，破坏了肾小球滤过性，导致肾小球体积减小，管状系统出现多发性出血。总的来说，不推荐用PTK/ZK化合物治疗肾病患者。

数据

图1
图1
Thy1.1肾病肾腐蚀血管模型。对照组(一个)的特征是肾小球毛细血管纤细，毛细血管间隙宽。在肾炎的第3天(B)，肾小球血管被破坏，只保留了靠近血管极的周围血管(星号)．第五天(C而且D)、肾小球肿大，内有微动脉瘤(星号)，并开始清晰地探测到微小的孔洞(箭头在D)．第9天(E而且F)、柱的密度(箭头在F)明显增加，许多人站成一排。第14天(G而且H)、支柱(箭头在H)周长增大，合并并形成细小的毛细血管袢(箭头在H)．由第14天起(G而且H)，第21天(我而且J)、毛细血管袢(H，箭头)常成列排列，表明毛细分裂已进入晚期。H而且J:细箭头描述母(主)段断裂连接和连续血管分裂(J,星号)．
图2
图2
Thy1.1肾炎病程中肾小球肠套叠、增生、体积和数量的形态计量学分析。不同时间点的柱和毛细血管袢密度定量显示肠套叠参与血管重建(一个)．Thy1.1肾炎期间的肾脏恢复与肾小球细胞增殖相关(B)，肾小球体积增加(C)，以及减少肾小球总数(D)．列与健康动物进行比较(ctrl) (一个，C,D: n= 4;B: n在ctrl组，第5天，第14天，第21天组= 4，n第3天组= 5n第9天组= 8)。＊P< 0.05， **P< 0.01， ***P< 0.0001。
图3
图3
甲苯胺蓝对Thy1.1肾炎不同阶段大鼠半薄肾切片的染色。健康肾小球的毛细血管(一个)结构紧凑，系膜区不明显。肾炎第三天(B)的特征是首次出现微动脉瘤(黑色的星号)和宽阔的尿路(白色的星号)．第5天(C)、扩大的毛细血管(黑色的星号)和微动脉瘤常充满红细胞(Er)。由第五天起(C)，但到了第9天就非常明显了(D)，为突出、致密的系膜区(白色的星号)，将扩张的毛细血管推向肾小球外围(黑色的星号)．第14天(E而且F)，肠套叠(即柱状形成)在这里表示为毛细血管之间插入微小的壁(箭头在F，这是一个被矩形包围的区域的缩放E)．Bc =鲍曼胶囊。
图4
图4
Thy1.1型肾炎肾小球VEGFR2/VEGF表达及信号转导分析VEGFR2免疫组化染色(安妮)和VEGF (f j)表明，受体和配体在健康肾小球中均低水平表达，但在肾炎病程中均上调。Western blot检测OX7注射后肾小球VEGFR2/VEGF表达证实受体及配体上调(K，n= 4). VEGFR2磷酸化程度随着VEGFR2表达的增加而增加(l，n= 4)，健康者肾小球VEGFR2与CD31共定位(米)及肾病(N)肾小球。在肾炎的第5天，VEGFR2和α-SMA的共定位还可以检测到(O)．＊P< 0.05， **P< 0.01， ***P< 0.0001。
图5
图5
PTK/ZK对肾炎时酪氨酸激酶受体信号、肾小球体积和系膜细胞的影响。肾炎期间静脉注射PTK/ZK可抑制肾小球表达和VEGFR2磷酸化(一个而且B，n= 4)和PDGFRβ (D而且E，n= 4)而不是VEGFR1 (D而且F，n= 4)。PTK/ZK治疗部分抑制了肾小球PKB的表达和活性(一个而且C，n= 4)。PTK/ZK短暂性预防肾炎诱导的肾小球肥厚(G，n= 3 - 4)。PTK/ZK处理可降低α-SMA和紧张蛋白表达，但不影响Thy1.1、纤维连接蛋白和IV型胶原蛋白的表达(H)．将这些蛋白的表达归一化为β-肌动蛋白，并用ImageJ软件(我，n4). *P< 0.05， **P< 0.01， ***P< 0.0001。
图6
图6
PTK/ZK治疗肾病大鼠后肾小球组织病理学改变。在肾小球周围可见血管扩张和血管内皮壁完整的微动脉瘤(一个；见相应放大)，但最常见的是肾小球血管壁破裂(B)导致尿路出血，血液渗入管状系统(C)．经临界点干燥的肾脏扫描电镜证实存在肾小球内(D)和管状(E)肾炎第5天出血。PTK/ZK治疗9天后(F)、系膜细胞面积扩大(白色的星号)，并持续形成矿柱(箭头)在扩张的毛细血管内(黑色的星号)被观察到。利用扫描电镜，我们可以检测到大量的孤立柱(G而且H，箭头)合并并形成毛细血管袢和细缝(G，箭头)．半薄法表明，在此时间点(我)毛细血管直径变小，肾小球髓质部分可见较好，并显示肠套叠性血管新生迹象(放大)我)．En =内皮;Bc =鲍曼胶囊;Er =红细胞;图=小管。一个，B，C，F,我:用甲苯胺蓝染色。
图7
图7
荧光微球注射对肾小球滤过作用的研究。直径为100纳米的红色荧光球仅在健康大鼠的肾小球中零星可见(一个)，而肾小球则不存在(B)静脉注射动物。肾脏病大鼠经PTK/ZK治疗5天后，肾小球荧光清晰可见(C)．球被thy1.1阳性的系膜细胞占据(D)和ed1阳性巨噬细胞(E)．
图8
图8
PTK/ZK治疗后肾小球血管铸型及扫描电镜。在肾炎的第5天，肾小球毛细血管紧密相连(一个）;放大显示持续肠套叠(B)．肾炎第9天的肾小球C．一个小叶的特征是偶然的柱状形成过程(D)．第二小叶的毛细血管是曲折的(C，星号)．肾炎第14天的肾小球血管(E而且F)的特征是内皮细胞表面不平整，毛细血管边缘曲折，存在微小孔和小毛细血管袢。B，D,F:小洞被标记箭头还有小的毛细血管环箭头。D而且F:放大区域描绘的矩形上C而且E,分别。柱的数值密度(G)和小循环(H)仅在PTK/ZK治疗14天后，与相应时间点的载药治疗动物肾病相比才有所降低。但与健康动物相比，PTK/ zk处理动物的小孔和小毛细血管袢数量增加(ctrl) (n4). *P< 0.05， **P< 0.01。
图9
图9
图示显示Thy1.1肾炎诱导后毛细血管结构和肾特异性血管结构的恢复。到了第五天，许多柱子(箭头)在毛细血管丛中随机出现。从第9天到第21天，支柱重塑、拉长并融合，形成小的毛细血管环(箭头)，从而分裂血管段，形成细长的、孤立的毛细血管实体。后者恢复了经典的肾小球血管结构。
在PMC中查看此图像和版权信息

引用的5文章

发布类型

网格计算