内政部:10.1164/rccm.201007-1106OC。
2011年2月4日。
组蛋白去乙酰化酶抑制加重大鼠肺动脉成带后右室功能障碍
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- PMID:21297075
- DOI:10.1164/rccm.201007-1106OC
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组蛋白去乙酰化酶抑制加重大鼠肺动脉成带后右室功能障碍
Am J Respir Crit护理医学院.
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摘要
理由:组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂可降低压力超载诱导的左心室肥厚和功能障碍,但其对右心室(RV)适应压力超载的影响尚不清楚。
目的:测定广谱HDAC抑制剂曲古抑菌素A(TSA)和丙戊酸(VPA)对大鼠肺动脉结扎(PAB)后RV功能和重塑的影响。
方法:PAB诱导大鼠慢性进行性右心室压力超载。术后4周建立适应性右心室肥大模型后,给予vehicle、TSA或VPA治疗2周。在HDAC抑制2周后,通过超声心动图、有创血流动力学测量、免疫组织化学和分子分析确定右心室功能和重塑。研究了TSA对人心肌成纤维细胞和微血管内皮细胞促血管生成和促肥厚基因表达的影响。
测量和主要结果:TSA治疗不能防止右心室肥厚的发展,并与右心室功能障碍、毛细血管稀疏、纤维化和心肌细胞死亡率增加有关。结构不相关的HDAC抑制剂VPA也得到了类似的结果。TSA治疗后,血管内皮生长因子和血管生成素-1的表达降低,这两种蛋白参与血管对压力超载的适应。TSA剂量依赖性地抑制血管内皮生长因子、内皮一氧化氮合酶和血管生成素-1在培养的心肌内皮细胞中的表达,这种效应通过选择性基因沉默几种I类和II类HDACs来模拟。
结论:HDAC抑制与压力超负荷RV的功能障碍和恶化的重塑有关。HDAC抑制对压力超负荷RV的不利影响可能通过抗血管生成或促凋亡作用产生。
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