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审查
。 2009年4月,9(4):271 - 85。
DOI：10.1038 / NRI2526。

TNF超家族成员在t细胞功能和疾病中的作用

迈克尔克罗夫特1
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审查

TNF超家族成员在t细胞功能和疾病中的作用

迈克尔克罗夫特。 Nat Immunol牧师。 2009年4月。
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摘要

由T细胞和各种其他免疫和非免疫细胞类型表达的几种肿瘤坏死因子（TNF）-TNF受体之间发生的相互作用是T细胞功能的中心。在该综述中，我讨论了四种不同配体 - 受体相互作用 - OX40配体和OX40,4-1BB配体和4-1BB，CD70和CD27和TL1A和死亡受体3的生物学 - 以及其促进治疗益处的可能性。操纵这些相互作用可有效治疗T细胞具有重要作用的疾病，包括炎症病症，自身免疫和癌症。这里，我探讨这些不同相互作用触发的信号传导途径的阻断或诱导是一种调节免疫应答的有效方法。

数字

图1
图1. TNF-TNFR家族相互作用和T细胞和APC的分子靶标
肿瘤坏死因子受体（TNFR）的特征在于富含半胱氨酸的富域，并且TNF配体的特征在于TNF同源结构域。OX40配体（OX 40L）和TL1A都是同型同源体（即，三种受体单体与三聚体配体结合），并且该分子排列可能适用于CD70和CD27，4-1BBL和4-1BB之间的相互作用，以及TL1A和死亡受体之间的相互作用3（DR3）。在T细胞和抗原呈递细胞（APC）之间的相互作用期间，在从CD40的激活信号（当与T细胞表达的CD40L结合时）或来自Toll样受体（TLR时，可能诱导APC的TNF配体的表达。）介导的信号。细胞因子如TNF，白细胞介素-1（IL-1），IL-6，IL-12，IL-18和胸腺基质淋巴胞苷（未示出）的细胞因子的连接也可以促进TNF配体表达。在识别肽-MHC络合物后，通过来自T细胞受体（TCR）的活化信号可以诱导OX40和4-1BB的表达。TNFR触发的主要常见下游信号传导事件是核因子-κB1（NF-κB1）的激活，导致细胞分裂和增强的存活率，并且可以有助于生产细胞因子，例如IL-2，IL-4，IL-5和干扰素-γ（IFNγ）。NF-κB2也可以在这些TNFR的下游激活，尽管其在细胞反应中的主要功能尚不清楚。已经描述的其他信号分子在TNF-TNFR相互作用后被激活，包括磷酸膦酸3激酶（PI3K），蛋白激酶B（PKB），细胞外信号调节激酶（ERK），Jun N-末端激酶（JNK）（未示出）和活化T细胞（NFAT）（未示出）的核因子，其还有助于细胞分裂，生存和细胞因子产生。任何TNFR的触发可能导致促进增殖的其他蛋白质的表达，包括Survivin，极光B激酶，细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）以及抗凋亡蛋白的表达，包括Bcl-2（b-Cell淋巴瘤2），BCL-XL，BFL1（BCL-2相关蛋白A1）和/或促凋亡蛋白表达的下调，例如BIM（细胞死亡的Bcl-2相互作用介质）。 Signals downstream of the TNF ligands can promote the secretion of pro-inflammatory cytokines by APCs, such as TNF, IL-1, IL-6 and IL-12, and lead to cellular proliferation.
图2
图2.通过协同和顺序TNF-TNFR相互作用来控制T细胞增殖
肿瘤坏死因子受体(TNFRs) OX40、4-1BB、CD27或DR3共同刺激t细胞的一个标志是效应t细胞群体的扩大(在初级反应和/或次级和记忆反应期间)。然而，在大多数t细胞反应过程中，这些配体-受体对之间的合作程度尚不清楚。展示了三个代表可能发生的情况的非互斥模型。tnfr的参与可能因抗原识别发生的炎症环境以及所识别抗原的性质和数量而异。一种|TNFR的逐步累及，其中个体受体的时间活性增加并维持T细胞存活和增殖。在这种情况下，所有不同TNFR与其配体的相互作用对于产生大效应T细胞群至关重要，并且抑制任何一个将显着抑制响应。B.|一个更复杂的场景，涉及不同tnfr的协同作用，几种配体-受体相互作用可以同时和顺序地发挥作用。在这种情况下，t细胞的持续存活和增殖依赖于多个受体传递的信号阈值水平。删除任何单一的交互将再次显著降低响应。C|这可能解释了当许多抗原或自身抗原表达时，tnfr参与促进t细胞反应。表达不同tnfr的几个群体将参与反应(包括CD4)+和CD8+T细胞对不同的表位有特异性)。如果只涉及一个群体，阻断一个单一的TNF-TNFR相互作用将抑制反应，尽管涉及的相互作用可能不同。然而，当几个t细胞群是活跃的，明显的抑制将需要针对两个或更多的相互作用。DR3，死亡受体3。
图3
图3. TNF-TNFR家族相互作用调节许多细胞类型的扩增炎症
效应T细胞通过其配体激活肿瘤坏死因子受体OX40、4-1BB、CD27和死亡受体3 (DR3)，从而接收分裂、生存和细胞因子产生的信号。此外，自然杀伤细胞(NK)和NKT细胞也可以通过TNFRs接收信号，放大分裂、存活和细胞因子的产生。炎症反应的启动可能涉及NK、NKT细胞与效应T细胞的合作，这可能直接或间接地通过抗原提呈细胞(antigen-presenting cells, APCs)发生。反馈机制可以通过NK或nkt细胞衍生的干扰素-γ (ifn -γ)发生，它以多种方式增强APC激活，包括促进TNF配体的表达。此外，活化的肥大细胞可以表达多种配体，包括OX40配体(OX40L)和4-1BBL，它们可以共同刺激效应T细胞和NKT细胞。T细胞产生促炎细胞因子，如IFNγ、白细胞介素-13 (IL-13)和IL-17，也可以促进一种或几种TNF配体在组织细胞如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞上的表达。通过与效应T细胞、NK细胞或NKT细胞产生额外的双向信号，这些相互作用可能进一步放大组织病理，例如，通过诱导产生额外的促炎介质，如白三烯和组胺。CTL，细胞毒性T细胞;NKG2D, NK组2，成员D;T.H,辅助T;ULBP3，巨细胞病毒ul16结合蛋白。
图4
图4. T的调制注册TNF-TNFR相互作用对细胞发育和功能的影响
除了促进效应T细胞的激活，肿瘤坏死因子受体(TNFRs) OX40、4-1BB、CD27和DR3及其配体之间的相互作用可能通过影响自然发生的或诱导的调节性T (T注册)细胞。到目前为止，只有OX40或4-1BB连接对T注册尽管不同的受体可以使用共同的信号通路(包括核因子-κB和蛋白激酶B通路)这一事实意味着DR3和CD27可能具有相似的作用。OX40激活后触发的信号抑制了未成熟CD4的叉头盒P3 (FOXP3)和白细胞介素-10 (IL-10)的表达+T细胞分化为T注册这可能与阻断或调节转化生长因子-β受体(TGFβR)、IL-10R或维生素D受体(未显示)下游的信号事件有关。OX40还会降低T的稳定性注册在近期分化的T细胞中，OX40的连接可导致FOXP3和IL-10表达的下调注册细胞。这可以通过促进T辅助细胞促进细胞因子的产生直接或间接地发生，这反过来诱导转录因子的表达，例如GATA结合蛋白3，其预防FOXP3和/或IL-10表达（未示出）。完全分化的诱导CD4+和CD8+T.注册细胞和天然CD4+T.注册细胞还表达OX40、4-1BB、CD27和DR3。OX40和4-1BB信号已经被证明可以阻断这些细胞的抑制功能，或者直接通过对T注册细胞本身，或通过促进效应T细胞的增殖和存活，并使它们对T产生抗性，间接地注册细胞介导的抑制。这些TNF-TNFR相互作用的联合作用可能导致效应T细胞对T细胞的比例增加注册细胞（即，太少了注册细胞抑制炎症反应）和/或通过阻塞t的效应T细胞活性。注册细胞介导的抑制。TNFR的激活也可能促进T的扩张或生存注册细胞（未示出），如某些情况所示在体外具有激动剂刺激的系统，尽管对敲除动物的研究尚未支持这种扩张作为一种生理活动。DR3，死亡受体3。
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