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． 2005年10月,115(10):2811 - 21所示。
doi: 10.1172 / JCI24838。

PDGF抑制逆转实验性肺动脉高压

Ralph Theo Schermuly1， 伊娃多尼， Hossein Ardeschir Ghofrani， 索尼Pullamsetti， 拉库马岛上， 马库斯·罗斯， Akylbek Sydykov， Ying Ju Lai， 诺伯特•韦斯曼， 沃纳格， 弗里德里希Grimminger
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PDGF抑制逆转实验性肺动脉高压

Ralph Theo Schermulyet al。 J临床投资． 2005年10月．
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摘要

肺动脉高压的进展与肺血管平滑肌细胞增殖和迁移的增加有关。PDGF是一种有效的有丝分裂原，参与了这一过程。我们现在报道PDGF受体拮抗剂STI571(伊马替尼)在2个肺高压动物模型中逆转晚期肺血管疾病。在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠中，在疾病诱导28天后开始每日给予STI571治疗。两周治疗后存活率为100%，而假药治疗后存活率仅为50%。右心室压力(通过遥测连续测量)和右心肥厚的变化被逆转到接近正常水平。STI571抑制了PDGF受体的磷酸化并抑制了下游信号通路的激活。在慢性缺氧小鼠中也得到了类似的结果，这些小鼠在完全建立肺动脉高压后用STI571治疗。此外，与健康供体肺组织相比，肺动脉高压患者肺组织中PDGF受体的表达显著增加。我们的结论是，STI571逆转严重实验性肺动脉高压的血管重塑和肺心病，而不管起始刺激是什么。 This regimen offers a unique novel approach for antire-modeling therapy in progressed pulmonary hypertension.

数据

图1
图1
STI571治疗对MCT和缺氧所致肺动脉高压血流动力学和气体交换的影响（一个)不同治疗组的RVSP(单位为mmHg)。（B遥测STI571对mct致肺动脉高压患者RVSP病程的影响。MCT (s.c.)于动物术后恢复后第0天应用。肺动脉高压进展到第28天。STI571在第28 ~ 42天以50mg /kg/d的剂量每日静脉注射。此外，全身动脉压(SAP;单位为毫米汞柱)(C)，心脏指数(CI;以毫升/分钟每100克体重计算)(D)，氧合指数(PaO .2/ FiO2) （E)为不同实验组提供。STI571分别以1,10和50mg /kg/d的剂量施用。（F)不同治疗组慢性缺氧小鼠RVSP(单位mmHg)的变化。STI571分别以50和100 mg/kg/d灌胃，第21 ~ 35天。＊P与对照组相比< 0.05;__ P与28天MCT或21天缺氧相比< 0.05;‡ P与42天MCT或35天缺氧相比< 0.05。
图2
图2
STI571对右心肥厚及生存的影响。左室与左室之比(右室/左室+S) (一个)以及sti571治疗组与假性治疗组的生存率(MCT对照;填满圆圈的动物(B)。MCT注射后第28天开始1、10和50 mg/kg/d的治疗;说明了不同的剂量。（C)慢性缺氧小鼠RV/LV+S值。STI571分别以50和100 mg/kg/d灌胃，从第21-35天开始。＊P与对照组相比< 0.05;__ P与28天MCT或21天缺氧相比< 0.05;‡ P与42天MCT或35天缺氧相比< 0.05。
图3
图3
STI571对肌肉化程度的影响(一个- - - - - -C)、肺小动脉内侧壁厚度(D- - - - - -F)和PDGF-B的表达(G- - - - - -我)．一个，D,G第0天。B，E,H第42天。C，F,我:第42天给予50 mg/kg/d STI571治疗。（一个- - - - - -C分别用血管性血友病(棕色)染色和α -平滑肌肌动蛋白(紫色)染色鉴定内皮和血管SMCs，以显示肌肉化程度。（D- - - - - -F)肺动脉内侧壁厚度改变。（G- - - - - -我) PDGF-B染色可见于小肺动脉内侧层。比例尺:20 μm。箭头表示肺动脉。
图4
图4
STI571对大鼠肌肉化程度的影响肺动脉内壁厚度25 ~ 50 μm、51 ~ 100 μm、大于100 μm;肺动脉内腔面积25 ~ 50 μm。（一个)非(N)、部分(P)或完全(M)肌化肺动脉的比例，占总肺动脉横截面的百分比(尺寸为25-50 μm)。每肺共分析60-80条腺泡内血管。（B- - - - - -D肺动脉内壁厚度25 ~ 50 μm (B）;51 ~ 100 μm (C）;且大于100 μm (D)．（E)血管内腔面积在25 ~ 50 μm之间。本文介绍了暴露于MCT 28天和42天的大鼠和sti571处理大鼠(从第28天到42天，剂量为50 mg/kg/d)的结果。（F慢性缺氧小鼠肺动脉经STI571处理后(尺寸20-70 μm)的非肌化、部分肌化或完全肌化比例。STI571以100 mg/kg/d的剂量灌胃，第21 ~ 35天。＊P与对照组相比< 0.05;__ P与28天MCT或21天缺氧相比< 0.05;‡ P与42天MCT或35天缺氧相比< 0.05。
图5
图5
MMP表达式(一个)及密度定量(B)在肺动脉内。与对照组和未治疗的MCT动物相比，研究了接受50 mg/kg/d STI571的MCT挑战动物的肺组织匀浆。MMP-2和MMP-9的亲型和活性型Western blot (一个)和密度定量归一化至GAPDH (B)。＊P与对照组相比< 0.05;__ P与42天的MCT相比< 0.05。
图6
图6
mct诱导的肺动脉高压中PDGFRβ表达/磷酸化增加。采用Western blot分析评估对照组和MCT(14天)、MCT(28天)、MCT(42天)和MCT(42天)/STI571处理的大鼠肺中PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化(P-PDGFRβ)的表达。免疫印迹是每组4个肺的代表，显示相同的结果。PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化的定量在柱状图中显示。PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化归一化为GAPDH。＊P与对照组相比< 0.05;__ P第28天与MCT相比< 0.05;‡ P与42天的MCT相比< 0.05。
图7
图7
低氧诱导肺动脉高压中PDGFRβ表达/磷酸化增加。Western blot分析用于评估PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化在对照组和缺氧(35天)和缺氧(35天)/STI571处理的小鼠肺中的表达。免疫印迹是每组4个肺的代表，显示相同的结果。PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化的定量在柱状图中显示。PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化归一化为GAPDH。
图8
图8
PDGFRβ信号通路(ERK1/2磷酸化)在mct诱导的肺动脉高压中增加。使用Western blot分析评估对照大鼠和MCT(14天)、MCT(28天)、MCT(42天)和MCT(42天)/STI571处理的大鼠肺中ERK1/2磷酸化(P-ERK1/2)的表达。免疫印迹是每组4个肺的代表，显示相同的结果。ERK1/2磷酸化的定量显示在柱状图中。ERK1/2磷酸化归一化为ERK1。
图9
图9
PDGFRβ在多环芳烃肺组织中的表达变化PDGFRβ在PAH患者肺匀浆中的表达(n= 4)和健康捐赠者(n= 4)和信号强度的密度量化。用抗pdgfr β抗体进行Western blot分析。这种特异性抗体可以识别分子量约为185 kDa的蛋白质。PDGFRβ的定量在柱状图中显示。
图10
图10
STI571对血清诱导增殖的影响([3.H]胸苷结合)(一个)、细胞凋亡(B)和PDGF-AA -， PDGF-BB -， IGF-1 -， EGF-，或bfgf诱导的增殖(C)。STI571剂量依赖性地抑制10% FBS/DMEM刺激大鼠肺动脉SMCs的增殖。为了进行比较，给出了维持在0.1% FBS的对照细胞的值。数值表示为每分钟/毫克蛋白质计数或从6-8个分离株中提取的每田百分比。＊P与对照组相比< 0.05;__ P与血清(10%)或不同生长因子相比< 0.05。
图11
图11
STI571对大鼠PA-SMC增殖的影响(一个)和细胞凋亡(B)在mct诱导的肺动脉高压中。在mct诱导的肺动脉高压中，肺阻力血管内侧肥大与血管细胞增殖数量增加有关。PCNA免疫组化(红核为PCNA阳性细胞;一个)显示mct挑战动物的增殖增加(与对照组相比)。STI571 (50 mg/kg/d)诱导的内侧肥大的消退归因于SMC增殖的减少。细胞凋亡(原位TUNEL检测)在对照组动物中几乎不存在，在不同时间点MCT动物的肺动脉中细胞凋亡非常低。凋亡(绿色细胞为tunel阳性细胞;B)在用STI571治疗的动物中增加。比例尺:100 μm。箭头指示PCNA-和TUNEL-阳性细胞一个而且B,分别。
图12
图12
在MCT或缺氧诱导的肺动脉高压中提出的信号事件和STI571的影响的示意图。该方案描述了MCT或缺氧诱导疾病的机制，以及STI571与相关信号事件的可能相互作用。通路和/或细胞事件的诱导用黑色箭头表示(实线表示已证实的证据;虚线表示假定的机制)。绿线和箭头表示STI571在该模型中的作用。
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评论

  • PDGF信号在肺动脉高压中的作用。
    Barst RJ。 Barst RJ。 中华临床医学杂志，2005年10月;15(10):2691-4。doi: 10.1172 / JCI26593。 J临床投资，2005。 PMID:16200204 免费的PMC文章。 审查。

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