PDGF抑制实验性肺动脉高压的逆转
中国投资。
2005年10月。
免费的PMC的文章
文摘
肺动脉高压的发展增加肺血管平滑肌细胞的增殖和迁移。PDGF是一个强大的有丝分裂原,参与这一过程。我们现在报告,PDGF受体拮抗剂STI571(伊马替尼)逆转先进的肺血管疾病2肺动脉高压的动物模型。与monocrotaline-induced肺动脉高压大鼠,治疗与日常管理STI571开始后28天感应的疾病。2周治疗导致100%存活,相比之下,只有50%在sham-treated老鼠。房车压力的变化,不断通过遥测和右心肥厚逆转基本正常。STI571阻止PDGF受体磷酸化,抑制激活下游信号通路。类似的结果在慢性缺氧小鼠,治疗后与STI571肺动脉高压的完整建立。此外,PDGF受体的表达在肺组织被发现显著增加肺动脉高血压患者与健康供者的肺部组织。我们得出这样的结论:STI571逆转血管重建和肺心病严重肺动脉高压实验不管启动刺激。 This regimen offers a unique novel approach for antire-modeling therapy in progressed pulmonary hypertension.
数据
STI571治疗对血液动力学的影响和气体交换MCT和低氧诱导肺动脉高压。(一个)RVSP(毫米汞柱)在不同的治疗组。(B)的影响STI571在MCT-induced RVSP的肺动脉高压测量遥测。MCT(南)应用于天0为导管植入术后动物已经从手术中恢复过来。肺动脉高压逐步发展到28天。STI571被日常应用ip注射的剂量50毫克/公斤/天从28天到42。此外,系统性动脉压(SAP;在毫米汞柱)(C)、心脏指数(CI);毫升/分钟/ 100克体重)(D)和氧合指数(PaO2/ FiO2)(E不同的实验组,每组)给出。STI571应用剂量的1 10到50毫克/公斤/天。(F)RVSP(毫米汞柱)在慢性缺氧小鼠的不同治疗组。STI571应用剂量的50和100毫克/公斤/天填喂法从21到35天。*P< 0.05和控制;__
P< 0.05与MCT在28天或缺氧在21天;‡
P< 0.05与MCT在35天42或缺氧。
STI571对右心肥大和生存的影响。房车比LV +隔重量(RV / LV + S) (一个)和存活率STI571-treated和sham-treated (MCT控制;满圆)动物(B)所示。治疗剂量的1、10、50毫克/公斤/天开始在MCT注射后28天;不同剂量表示。(C)RV /慢性缺氧小鼠LV + S值。STI571应用剂量的50和100毫克/公斤/天从天21-35填喂法。*P< 0.05和控制;__
P< 0.05与MCT在28天或缺氧在21天;‡
P< 0.05与MCT在35天42或缺氧。
STI571对muscularization程度的影响(一个- - - - - -C),内侧的小肺动脉壁厚(D- - - - - -F),PDGF-B表达式(G- - - - - -我)。一个,D,G:天0。B,E,H:42天。C,F,我:42天50毫克/公斤/ d STI571对待。(一个- - - - - -C)muscularization程度证明了血管性血友病(棕色)和α-smooth肌肉肌动蛋白(紫色)染色鉴定内皮血管smc,分别。(D- - - - - -F在肺动脉内侧壁厚的变化。(G- - - - - -我)PDGF-B染色是在内侧层小肺动脉。酒吧规模:20μm。箭头指示肺动脉。
影响STI571 muscularization的程度;内侧的肺动脉壁厚大小25 - 50μm, 51 - 100μm,大于100μm;和内部腔肺动脉面积大小25 - 50μm。(一个)非(N)的比例,部分(P),或完全(M) muscularized肺动脉,肺动脉截面总数的百分比(25 - 50μm大小)。总共有60 - 80在每个肺intraacinar船只进行了分析。(B- - - - - -D)内侧的肺动脉壁厚大小25 - 50μm (B);51 - 100μm (C);和大于100μm (D)。(E)血管的内部腔面积25至50μm。结果大鼠暴露于特定28和42天STI571-treated老鼠(治疗28天到42 50毫克/公斤/天)。(F)的非比例、部分或完全muscularized肺动脉从长期缺氧小鼠接受STI571(大小20 - 70μm)。STI571应用的剂量100毫克/公斤/天填喂法从21到35天。*P< 0.05和控制;__
P< 0.05与MCT在28天或缺氧在21天;‡
P< 0.05与MCT在35天42或缺氧。
MMP的表达(一个)和密度测量量化(B在肺动脉。检查肺组织匀浆的MCT-challenged动物接受STI571 50毫克/公斤/天,而控制和参与其特定的动物。西方墨迹的职业和活动形式的MMP-2和MMP-9 (一个)和密度测量量化规范化GAPDH (B)所示。*P< 0.05和控制;__
P< 0.05与MCT在42天。
增加PDGFRβ表达式/磷酸化MCT-induced肺动脉高压。免疫印迹分析用于评估表达式PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化(P-PDGFRβ)在大鼠肺从控制和动物对待MCT(14天),MCT(28天),MCT(42天),和MCT(42天)/ STI571。免疫印迹的代表4个人从每组肺,显示相同的结果。量化PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化酒吧图表所示。PDGFRβGAPDH和PDGFRβ磷酸化规范化。*P< 0.05和控制;__
P< 0.05与MCT在28天;‡
P< 0.05与MCT在42天。
增加PDGFRβ表达式/磷酸化在低氧诱导的肺动脉高压。免疫印迹分析用于评估表达式PDGFRβPDGFRβ磷酸化的鼠标控制和动物的肺缺氧处理(35天)和缺氧(35天)/ STI571。免疫印迹的代表4个人从每组肺,显示相同的结果。量化PDGFRβ和PDGFRβ磷酸化酒吧图表所示。PDGFRβGAPDH和PDGFRβ磷酸化规范化。
增加PDGFRβ信号(ERK1/2磷酸化)MCT-induced肺动脉高压。免疫印迹分析用于评估表达ERK1/2磷酸化(P-ERK1/2)在大鼠肺从控制和动物对待MCT(14天),MCT(28天),MCT(42天),和MCT(42天)/ STI571。免疫印迹的代表4个人从每组肺,显示相同的结果。量化ERK1/2磷酸化的条形图所示。ERK1/2磷酸化ERK1规范化。
PDGFRβPAH的肺的表达的变化。表达PDGFRβ肺匀浆中PAH患者(n= 4)和健康的捐赠者(n= 4)和密度测量信号强度的量化。免疫印迹分析anti-PDGFRβ抗体。特定的抗体识别蛋白质的分子量∼185 kDa。量化PDGFRβ条形图所示。
STI571对serum-induced扩散的影响([3H]胸腺嘧啶核苷掺入)(一个),细胞凋亡(B)和PDGF-AA、PDGF-BB, igf - 1、EGF -或bFGF-induced扩散(C老鼠smc)在肺。STI571剂量依赖性抑制肺动脉鼠smc增殖刺激的边后卫DMEM / 10%。相比之下,值控制细胞保持在0.1%的边后卫。值表示为每分钟计数/毫克蛋白或百分比/字段来自6 - 8单独隔离。*P< 0.05和控制;__
P< 0.05和血清(10%)或不同的生长因子。
STI571对老鼠PA-SMC扩散的影响(一个和细胞凋亡B在MCT-induced肺动脉高压)。内侧肥大的肺阻力血管增加增殖MCT-induced肺动脉高压血管细胞的数量。PCNA免疫组织化学(红细胞核PCNA-positive细胞;一个)显示增加扩散MCT-challenged动物(如与控制)。回归的内侧肥大引起STI571(50毫克/公斤/天)归因于降低SMC增殖。细胞凋亡(由原位TUNEL分析评估)没有控制动物和非常低的肺动脉MCT动物在不同的时间点。细胞凋亡(绿色TUNEL-positive细胞;B)增加动物STI571处理。酒吧规模:100μm。箭头表示PCNA和TUNEL阳性细胞一个和B,分别。
示意图说明拟议的信号事件MCT -或低氧诱导的肺动脉高压和STI571的影响。疾病机理归纳提出的这个方案描述了MCT或缺氧和可能的交互的STI571涉及信号事件。诱导路径和/或细胞事件是由黑色的箭头象征(实线表明证明证据;虚线表示的假设机制)。绿色线条和箭头表示STI571的行为在这个模型。
评论
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PDGF在肺动脉高血压信号。中国投资。2005年10月,115 (10):2691 - 4。doi: 10.1172 / JCI26593。 2005年中国投资。。 PMID:16200204 免费的PMC的文章。 审查。
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