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. 2005年7月7日；436（7047）：112-6。
内政部：10.1038/03712。

血管紧张素转换酶2对严重急性肺衰竭的保护作用

伊井由美子1., 库巴经济, 朔饶, 易欢, 冯果, 关斌, 彭阳, 雷努·萨罗, 和田泰二, 梁宝华, 迈克尔一个Crackower, 福龟明吉, 许志忠, 卢茨·海因, 斯特凡·乌利格, 阿瑟·斯卢茨基, 江成玉, 约瑟夫·潘宁格
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血管紧张素转换酶2对严重急性肺衰竭的保护作用

伊井由美子等 自然界. .
免费PMC文章

摘要

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是最严重的急性肺损伤形式，是一种破坏性的临床综合征，死亡率高(30-60%)(参考文献1-3)。诱发ARDS的因素多种多样，包括败血症、误吸、肺炎和严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒感染。目前还没有有效的药物可以改善ARDS的临床疗效。血管紧张素转换酶(ACE)和ACE2是肾素-血管紧张素系统中具有不同关键功能的同源物。ACE裂解血管紧张素I生成血管紧张素II，而ACE2使血管紧张素II失活，是该系统的负调控因子。ACE2最近也被确定为潜在的SARS病毒受体，并在肺中表达。在这里，我们报道了ACE2和血管紧张素II型2受体(AT2)保护小鼠免受酸误吸或脓毒症引起的严重急性肺损伤。然而，肾素-血管紧张素系统的其他成分，包括ACE、血管紧张素II和血管紧张素II 1a受体(AT1a)，促进疾病发病、诱发肺水肿和损害肺功能。结果表明，Ace缺陷小鼠病情明显改善，重组ACE2对严重急性肺损伤小鼠有保护作用。我们的数据确定了ACE2在急性肺损伤中的一个关键功能，为每年影响全球数百万人的综合征提供了一种可能的治疗方法。

利益冲突声明

J.M.P.申报个人经济利益。

数字

图1
图1。ACE2的缺失加重了酸吸入引起的急性肺损伤。
A.野生型（WT）经酸或盐水处理后的肺弹性，以及Ace2击倒(Ace2（KO）小鼠(N=10，对于酸处理组，N=6（生理盐水治疗组）。P在整个过程中，酸处理WT和Ace2击倒老鼠。B，动脉血氧分压( P 敖 2. )在酸诱导的急性肺损伤中。C，肺的湿重与干重比3 酸损伤后h。单星号，P<0.05；双星号，P< 0.01.D，肺组织病理学。注意酸处理后肺透明膜形成增强，炎性细胞浸润和肺水肿Ace2敲除小鼠（H&E染色，×200）。E，ACE和ACE2蛋白在来自对照肺和肺3的总裂解物中的表达 h酸损伤后。错误条指示s.e.m。
图2
图2。ACE2控制急性肺衰竭。
A.，急性肺损伤后WT和Ace2盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的敲除（KO）小鼠。假手术或CLP手术18小时后，动物接受机械通气6小时 h(N=CLP治疗组中的10，N=6（假手术组）。与8/10 CLP处理相同Ace2敲除小鼠在4-4.5岁时死亡 h、 仅数据最多4个 如图所示，CLP经过处理Ace2基因敲除小鼠的弹性明显高于CLP处理的WT小鼠(P< 0.01).B,C，肺的湿重与干重比(B)肺组织病理学(C)在假手术或CLP治疗的WT和Ace24天后测定敲除小鼠 h通风。星号表示显著差异(P<0.05）在CLP处理的WT和Ace2击倒老鼠。注意到肺水肿和炎性浸润增强Ace2敲除小鼠（H&E染色，×200）。D,E肺弹性(D)和干/湿重量比(E)经酸或盐水滴注Ace2腹腔注射重组人ACE2蛋白（rhuACE2；0.1）的敲除小鼠 镁 公斤-1)，突变体rhuACE2（mut-rhuACE2；0.1 镁 公斤-1)或车辆(N=每组6个）。星号表示显著差异(P<0.05）比较经处理的rhuACE2Ace2mut-rhuACE2处理和载体处理的敲除小鼠Ace23岁时击倒老鼠 HF，经rhuACE2蛋白处理的WT小鼠酸滴注后的肺弹性（0.1 镁 公斤-1)，mut-rhuACE2蛋白（0.1 镁 公斤-1)或车辆(N=每组6–8）。星号表示显著差异(P<0.05）在用rhuACE2和mut-rhuACE2处理的WT小鼠之间，或在3 h、 误差条表示s.e.m。
图3
图3。ACE缺乏可降低急性肺损伤的严重程度。
A.，肾素-血管紧张素系统示意图。B对照组和酸处理组的肺血管紧张素II水平Ace2敲除（KO）小鼠在3 酶免疫分析法(N=每组3–5）。星号表示显著差异(P<0.05）介于酸处理重量和Ace2击倒老鼠。C注酸后的肺弹性王牌 +/+（WT），王牌 +/-和王牌 -/-老鼠(N=每组4–6只小鼠）。星号表示显著差异(P<0.05）比较王牌 +/+具有王牌 +/-和王牌 -/-3岁的老鼠 HD,E肺弹性(D)及干湿肺重量比(E)用酸或盐水处理王牌 +/+ Ace2让开，王牌 +/- Ace2让开，王牌 -/- Ace2KO及WT小鼠(N=每组5个）。星号表示显著差异(P<0.05）比较Ace2与WT KO,王牌 +/- Ace2KO或王牌 -/- Ace2KO小鼠3 h酸处理后。F，肺组织病理学。严重的肺间质水肿和白细胞浸润Ace2KO小鼠经纯合子(王牌 -/-)或杂合子(王牌 +/-)突变王牌（H&E染色，×200）。误差条表示s.e.m。
图4
图4。血管紧张素Ⅱ受体1.a控制急性肺损伤的严重程度和肺血管通透性。
A.，肺弹性测量Agtr1a -/-老鼠，Agtr2 -/Y酸吸入后的小鼠和WT小鼠(N=每组4–6）。所有酸处理Agtr2 -/Y小鼠在2小时后死亡 h、 这是一个显著的差异(P<0.01）介于酸处理WT和酸处理WT之间Agtr1a -/-小鼠在整个时间过程中。双星号表示显著差异(P<0.01）介于WT和Agtr2 -/Y2岁的老鼠 HB，肺弹性测量Ace2用载体或抑制剂处理的敲除小鼠1.（洛沙坦，15岁） 镁 公斤-1)或2.（PD123.319，15 镁 公斤-1)注入酸或盐水后（参见方法，N=每组4-6人）。双星号表示显著差异(P<0.01）比较Ace2用AT治疗的敲除小鼠1.缓蚀剂与载体或AT2.抑制剂处理时间为3小时 HC静脉注射伊文思蓝测定肺血管通透性。测定肺血管外伊文思蓝Ace2敲除小鼠3 酸损伤后h(N=每组5个）。双星号表示显著差异(P<0.01）介于酸处理重量和Ace2击倒老鼠。D，注射伊文思蓝的WT和Ace2敲除小鼠3 h酸吸入后。E，WT肺血管外伊文思蓝和Agtr1a -/-老鼠3 酸损伤后h(N=每组5个）。星号表示显著差异(P<0.05）介于酸处理重量和Agtr1a -/-3岁的老鼠 H误差条表示s.e.m。
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参考文献

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