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。 166年5月,2005 (5):1353 - 65。
doi: 10.1016 / s0002 - 9440 (10) 62354 - 1。

缺乏proteinase-activated receptor-1信号提供保护bleomycin-induced肺部炎症和纤维化

大卫·C J豪厄尔1, 罗宾·H约翰, 约瑟夫一个斯基, 本单, 克里斯·J Scotton, 杰弗里·J·洛朗, 瑞秋C室
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缺乏proteinase-activated receptor-1信号提供保护bleomycin-induced肺部炎症和纤维化

大卫·C J豪厄尔et al。 是中草药。 2005年5月。
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文摘

激活凝血级联通常观察到患者的肺部急性和慢性炎症和纤维化肺疾病,以及这些疾病的动物模型。本研究的目的是检查主要的凝血酶受体的贡献,proteinase-activated receptor-1 (PAR-1)在急性炎症和慢性纤维化阶段博来霉素气管内的安装引起的肺损伤的老鼠。炎症细胞招聘和增加支气管肺泡灌洗液(BALF)蛋白质是减毒56 + / - 10% (P < 0.05)和53 + / - 12% (P < 0.05),分别在PAR-1-deficient (PAR-1 - / -)小鼠与野生型小鼠(WT)。PAR-1 - / -小鼠也免受bleomycin-induced肺纤维化肺总胶原蛋白积累减少59 + / - 5% (P < 0.05)。PAR-1所提供的保护,缺乏伴随着显著减少肺水平的有力PAR-1-inducible促炎和profibrotic调解员,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)转变增长factor-beta-1 (TGF-beta1)和结缔组织生长因子/ fibroblast-inducible分泌protein-12 (CTGF / FISP12)。此外,PAR-1高度表达炎性和fibroproliferative病变肺部分来自纤维化肺病患者。这些数据显示首次PAR-1信号实验诱导肺损伤中发挥着关键作用,和他们进一步识别PAR-1作为关键受体之间的相互作用参与策划凝固,炎症和重塑,以应对组织损伤。

数据

图1
图1
增加BALF总炎症细胞数量和总蛋白浓度对博来霉素在PAR-1减毒−−/老鼠。答:的炎症细胞总数BALF获得6天后气管内的生理盐水或博来霉素滴注法。B:总蛋白浓度BALF中获得6天后气管内的生理盐水或博来霉素滴注法。C:LDH活性BALF中获得24小时后气管内的生理盐水或博来霉素滴注法。数据代表值的均值±SEM获取在五(C)、八(一个和B每组)小鼠。*,P< 0.05区别bleomycin-treated PAR-1−−/和bleomycin-treated WT老鼠。__,P< 0.05与saline-treated老鼠。
图2
图2
肺胶原蛋白积累对博来霉素是PAR-1减毒−−/老鼠。一个来D:从PAR-1代表肺组织部分−−/和WT小鼠生理盐水后14天,博来霉素灌注物(黑白复制品;原始的放大,×40)。一个和B:肺架构都是正常小鼠基因型给予生理盐水。C:广泛的纤维化病灶与胶原沉积的增加被认为在WT老鼠给博来霉素。D:纤维化的严重程度大幅减少出现在bleomycin-treated PAR-1−−/相对于bleomycin-treated WT老鼠。E和F:阿什克罗夫特得分和半定量的图像分析表明严重纤维化和新合成胶原蛋白含量的比例每叶对博来霉素的反应。旅客:肺总胶原蛋白,以反相高效液相色谱法定量肺酸玉米胚芽蛋白酶解物中羟脯氨酸的粉肺。E来旅客:数据代表均值±SEM的价值观得到六组(E和F)或8个老鼠(G)。*,P< 0.05区别bleomycin-treated PAR-1−−/和bleomycin-treated WT老鼠。__,P< 0.05与saline-treated老鼠。
图3
图3
PAR-1−−/老鼠显示减少肺MCP-1但不是il - 6水平后气管内的博来霉素。图中显示的水平MCP-1 (一个)和il - 6 (B),以ELISA,肺匀浆后6天气管内的生理盐水或博来霉素。数据代表值的均值±SEM获得八个老鼠每组。*,P< 0.05,差别bleomycin-treated PAR-1−−/和bleomycin-treated WT老鼠。__,P< 0.05与saline-treated老鼠。
图4
图4
疣状PAR-1 FISP12降低肺部−−/老鼠。一个来D:疣状对FISP12代表从PAR-1肺组织部分−−/和WT小鼠生理盐水后14天,博来霉素灌注物;原始的放大,×200。一个和B:saline-instilled老鼠,积极的免疫染色(布朗)主要局部细支气管上皮细胞。C和D:在bleomycin-instilled老鼠,疣状也与肺泡巨噬细胞,间质纺锤状细胞,在PAR-1相邻的细胞外基质,但似乎没那么强烈−−/老鼠。艾凡:定量的疣状(半定量免疫组织化学图像分析)。数据代表的意思是值的±SEM获取至少每组四只老鼠。*,P< 0.05 PAR-1之间的区别−−/和WT滴剂后小鼠生理盐水或博来霉素。__,P< 0.05的差异bleomycin-instilled saline-instilled老鼠相比,相同的基因型。
图5
图5
疣状为TGF-β1减少肺部PAR-1−−/老鼠。一个来D:疣状为TGF-β1从PAR-1代表肺组织部分−−/和WT小鼠生理盐水后14天,博来霉素灌注物;原始的放大,×200。一个和B:saline-treated老鼠,积极的免疫染色(布朗)局部细支气管上皮细胞,肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞。C和D:bleomycin-treated小鼠免疫染色显著增加肺泡壁,巨噬细胞浸润,细胞外基质与纤维化病灶但在PAR-1似乎没那么强烈−−/老鼠。艾凡:定量的疣状(半定量免疫组织化学图像分析)。数据代表的意思是值的±SEM获取至少每组四只老鼠。*,P< 0.05 PAR-1之间的区别−−/和WT滴剂后小鼠生理盐水或博来霉素。__,P< 0.05的差异bleomycin-instilled saline-instilled老鼠相比,相同的基因型。
图6
图6
肺FISP12 mRNA水平诱导对博来霉素在PAR-1减毒−−/老鼠。CTGF的相对丰度/ FISP12信使rna,通过测量实时rt - pcr、基因36 b4为内部控制规范化和表达任意单位。答:CTGF的相对丰度/ FISP12 mRNA在肺气管内的生理盐水或博来霉素后6天。B:CTGF的相对丰度/ FISP12 mRNA在肺气管内的生理盐水或博来霉素后14天。数据代表值的均值±SEM获得八个老鼠每组。*,P< 0.05,差别bleomycin-treated PAR-1−−/和bleomycin-treated WT老鼠。__,P< 0.05与saline-treated老鼠。
图7
图7
免疫组织化学定位PAR-1人类活检标本。疣状从人类活检对肺组织代表PAR-1部分材料;原始的放大,×400。答:疣状疲弱PAR-1与居民肺泡巨噬细胞(箭头米在正常的肺。B:激烈的PAR-1疣状纤维化肺与巨噬细胞(箭头米)fibroproliferative与细长纺锤状细胞和炎性病灶,还与一个典型的成纤维细胞形态(箭头F)。C:使用多克隆多发地免疫球蛋白控制而不是SFLL (PAR-1)抗体表明没有一段肺组织化学染色与肺纤维化病人。
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