审查
纤维化疾病和T(H)1/T(H)2范式
奈特免疫．
2004年8月．
免费的PMC的文章
摘要
组织纤维化(瘢痕)是发病率和死亡率的主要原因。目前对纤维化疾病的治疗，如特发性肺纤维化、肝纤维化和系统性硬化，都以炎症级联为靶点，但它们普遍不成功，主要是因为目前已知参与纤维形成的机制与参与炎症的机制不同。近年来，一些实验模型已经被开发出来，用于解剖伤口愈合和纤维化的分子机制。希望通过更好地了解发起、维持和抑制纤维化过程的免疫机制，我们将实现靶向和有效的治疗纤维增生性疾病的目标。
数字
愈合是组织损伤后的正常反应。受损的上皮细胞和/或内皮细胞释放炎症介质，引发抗纤维蛋白溶解-凝血级联反应，从而触发血栓形成。其次，上皮细胞和内皮细胞分泌生长因子和趋化因子，刺激产生促纤维化细胞因子的白细胞的增殖和募集，如白细胞介素-13（IL-13）和转化生长因子-β（TGF-β）。受刺激的肌成纤维细胞和上皮/内皮细胞也会产生基质金属蛋白酶（MMPs），它会破坏基底膜，使细胞能够有效地募集到损伤部位。在这种迁移之后，活化的巨噬细胞和中性粒细胞“清理”组织碎片和死亡细胞。它们还产生细胞因子和趋化因子，以招募和激活T细胞，T细胞是肉芽组织的重要组成部分，因为它们分泌促纤维化细胞因子（如IL-13）。成纤维细胞随后被招募和激活。成纤维细胞可以从局部间充质细胞中获得，也可以从骨髓中获得（称为纤维细胞）。上皮细胞可以经历上皮-间质转化，提供丰富的再生成纤维细胞来源。此时伤口的血运重建也会发生。激活后，肌成纤维细胞引起伤口收缩，即伤口边缘向中心移动的过程。最后，上皮细胞和/或内皮细胞分裂并迁移到基底层，分别再生上皮细胞或内皮细胞，从而完成愈合过程。然而，当反复损伤发生时，慢性炎症和修复可导致细胞外基质成分（如成纤维细胞产生的胶原）的过度积累，并导致永久性纤维化瘢痕的形成。促纤维化介质，如IL-13和TGF-β，放大了这些过程。由成纤维细胞沉积的胶原的净量由持续的胶原合成和胶原分解代谢调节。胶原的降解由基质金属蛋白酶及其抑制剂（如基质金属蛋白酶组织抑制剂，TIMPs）控制，伤口内胶原的净增加由这些相反机制的平衡控制。
T助手1 (TH1)细胞因子干扰素-γ (IFN-γ)直接抑制成纤维细胞的胶原合成。它通过调节基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)和基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase, TIMP)的表达平衡，从而分别控制细胞外基质中胶原的降解和合成速率。IFN-γ和/或白介素-12 (IL-12)也可能通过TH2个细胞。主TH2细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）通过多种机制促进胶原沉积；然而，IL-13似乎是关键的调停者。
白细胞介素-13 (IL-13)通过三种不同但可能重叠的机制促进胶原蛋白的生成。一个| IL-13是由活化的CD4+ T辅助细胞2 (TH2)细胞刺激巨噬细胞产生潜伏转化生长因子-β (TGF-β)。潜伏TGF-β的激活对于其对成纤维细胞等靶细胞的生理和病理作用都很重要。在pre - pro TGF-β向其潜伏复合物的细胞内加工之后，潜伏TGF-β被分泌出来，然后通过与其受体CD36结合的血栓反应蛋白-1锚定在巨噬细胞膜上。TGF-β的激活可能是由纤溶酶/丝氨酸蛋白酶-和/或基质金属蛋白酶9 (MMP9)依赖机制介导的。潜伏相关肽(LAP)裂解后，TGF-β可自由结合并激活成纤维细胞表达的TGF-β受体(TGF-β rs)。在这个通路中，IL-13的成纤维作用主要是由TGF-β的下游作用介导的。b因为成纤维细胞表达IL-13受体(IL-13Rs)， IL-13也可能直接激活成纤维细胞中胶原蛋白的生成机制。c| IL-13也可以促进巨噬细胞和/或成纤维细胞的替代激活。通过上调这些细胞中的精氨酸酶活性，IL-13增加
l 鸟氨酸,
l -脯氨酸和多胺的浓度，促进成纤维细胞增殖，胶原蛋白的产生，最终纤维化。干扰素γ (IFN-γ)由TH1细胞似乎对抗所有这些途径。IFN-γ抑制巨噬细胞的交替激活，诱导一氧化氮合酶2（NOS2）而不是精氨酸酶，并直接减少成纤维细胞的胶原合成。NOS2活性促进了蛋白质的产生
l -羟基精氨酸，
l -瓜氨酸和一氧化氮。中间副产物
l -羟基亚精氨酸还可作为精氨酸酶活性的有效抑制剂，可进一步拮抗纤维化途径。OAT:鸟氨酸氨基转移酶;ODC,鸟氨酸脱羧酶。
一个最近的研究表明CD4+CD25+调节性T (T注册)细胞和表达白介素-10 (IL-10)的非T细胞(可能是巨噬细胞和/或树突状细胞)合作产生极化的T辅助细胞2 (TH2)细胞反应。转化生长因子-β1 (TGF-β1)产生T注册细胞也可能促进产生il -10的T细胞的发育注册细胞。IL-10可直接抑制成纤维细胞的胶原合成。IL-10还能抑制TH1细胞，同时促进极化但控制TH2的反应。在这种情况下，IL-13诱导成纤维细胞胶原沉积;然而，它也诱导其诱饵受体IL-13受体-α2 (IL-13Rα2)的表达，最终减弱应答。最近的证据表明，成纤维细胞是IL-13Rα2 (
参考文献 109 - 112)。因此，T注册细胞和IL-13Rα2可能在极化TH2答复。b|当高度极化的TH1反应产生，少量IL-13产生。因此，纤维化是最小的，诱饵受体表达仍然很低。c|当TH1/THIFN-γ可能降低IL-13诱骗受体的产生并上调IL-13效应的功能。在这种情况下，尽管IL-13的浓度可能略有下降或保持不变，但更多的IL-13可以自由结合信号受体。这可以解释不寻常的混合反应趋势，以触发严重的组织病理学-。
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