人类TBX4基因突变导致小髌骨综合征
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小髌骨综合征(SPS)是一种常染色体显性骨骼发育不良，表现为髌骨再生发育不全或发育不全，以及骨盆和足部异常，包括坐骨和耻骨下支骨化中断。通过单倍型分析，我们在17q22染色体上鉴定了一个5.6 cM的SPS关键区域。在6个SPS家族中发现编码T-box蛋白4 (TBX4)的位置基因存在推定的功能缺失突变。TBX4编码一个具有高度保守的dna结合T-box结构域的转录因子，已知该转录因子在鸡和小鼠的下肢发育中发挥关键作用。目前对SPS患者TBX4杂合子突变的鉴定，以及缺乏TBX4的动物相似的骨骼表型，确立了TBX4在人类下肢和骨盆发育途径中的重要性。
数据
SPS患者骨盆和下肢的特征。一个,A家先证者12岁11个月骨盆x线片显示双侧坐骨交界无骨化(unblackened箭头)、髋臼下刀口切口(黑箭），以及细长的股骨颈。B,C家族先证者19岁7mo时的骨盆x线片显示坐骨交界不规则骨化(unblackened箭头）和红外髋臼斧切凹口（黑箭）不太严重，与之相比，家庭A的先证者看到的骨盆异常C，C族的先证者在19年7月的年龄膝盖，证明小髌骨的X光片。D,来自家族的患病男性的脚——14岁8个月，出现短的第四和第五射线，第一和第二脚趾之间的空间增加。(x光照片一个复制自Bongers等人的工作[2001]与BMJ出版集团的许可。)
有SPS的六个无亲缘关系的家系。黑色的符号表示带有SPS的个体，未黑色的符号表示未受影响的个体。TBX4对所有星号(*)表示的个体进行突变分析。新发现的荷兰家族的遗嘱证明人用箭头表示。
位置候选基因的连锁分析与鉴定综述。一个,四个家庭与SPS和一个家庭与PTLAH的连锁分析。微卫星标记（线以下)在染色体17q22上跨越24.8厘米的间隔。SPS临界区(D17S957和D17S1874)已装箱。连锁分析A和B的家庭和家庭的临床表型,B, F是描述其他地方(Vaněk;Bongers等，2001)。先前的连锁研究发现在染色体17q22上有一个PTLAH候选区域(Mangino et al. 1999)。B,候选基因的定位和基因组结构示意图TBX2(外显子1 - 7)TBX4(外显子1-8)(未按比例绘制)(UCSC基因组生物信息学)。
的分子分析TBX4。一个,的分布TBX4基因突变测序鉴定。外显子边界由箭头和虚线识别，并且DNA结合基序（T-box结构域）为红色。B,氨基酸248和531和侧翼残基（NCBI BLAST）的序列同源性分析。的T-box结构域和C端结构域的高度保守的氨基酸以红色和绿色分别指示。的氨基酸直接接触DNA以蓝色示出。甘氨酸248和谷氨酰胺531（氨基酸下划线带箭头)是非常保守的。C,SPS A家系G248V突变的分离(Bongers et al. 2001)。这些突变存在于受影响的个人(变黑的符号， G248V)，而健康的同胞(unblackened符号+ / +)。单倍型是由标记定义的D17S1604,D17S948,D17S1874并由数字编码。黑色的条表示风险等位基因。从突变和单倍型分析中注意到，突变已经在一个祖父母的种系中从头发生。D,种族隔离的外显子7跳过SPS血统F (Vaněk, 1981)发现通过rt - pcr分析的片段包括外显子5 - 8TBX4编码区域，表示琼脂糖凝胶上受影响的个人172 bp的异常尺寸转录。的RT-PCR实验在用星号（*）表示的所有个体进行。
TBX4 T-box域蛋白质模型，利用Chinea等(1995)所述建模方法和TBX3分解结构作为模板(Coll等，2002)(蛋白质数据库)创建。TBX3和TBX4的T-box区域具有高度的同源性(80%)和同一性(64%)，这保证了对TBX4结构的准确预测。310TBX3和TBX4 T-box区域的螺旋轴是100%相同的。DNA的残基用紫色棒模型表示。蛋白质显示为一个带模型，有红色的链，蓝色的螺旋，绿色/绿松石的转变和环。蛋白质- dna复合物沿着T-box观察。一个,T-框二聚体结合至DNA共有序列。残留G248（黄色的)位于C-terminal 310螺旋，与在小沟中的DNA相互作用。B,沿着3视图10的T-box结构域的螺旋轴。该G248V突变导致引入疏水性侧链（黄色原子在球显示），其通常是不存在的。这可能位移水分子稳定通过氢键的蛋白质-DNA相互作用。因此，G248V突变被预测为动摇TBX4-DNA相互作用。其他突出氨基酸包括F245，K247，和F249（棒交涉)。
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