抑制VEGF受体引起肺细胞凋亡和肺气肿
中国投资。
2000年12月。
免费的PMC的文章
文摘
肺气肿,一个重要的全球卫生问题,特点是肺泡结构的丧失。因为VEGF是内皮细胞的生存所需营养因子和肺部大量表达,我们假设长期封锁VEGF受体可以诱导肺泡细胞凋亡和肺气肿。慢性治疗大鼠与VEGF受体阻滞剂SU5416导致空气空间增大,表明肺气肿。VEGF受体抑制剂SU5416诱导肺泡隔细胞凋亡,但没有抑制肺癌细胞增殖。被血管造影术,SU5416-treated鼠肺显示肺动脉树的修剪,虽然我们没有观察到肺浸润炎症细胞或纤维化。SU5416治疗导致降低肺的表达VEGF受体2 (VEGFR-2)磷酸化VEGFR-2, Akt-1 VEGFR-2复杂。半胱天冬酶抑制剂治疗Z-Asp-CH (2) dcb阻止SU5416-induced隔细胞凋亡和肺气肿的发展。这些发现表明,VEGF受体的信号需要维护肺泡结构,进一步,肺泡间隔细胞凋亡导致肺气肿的发病机制。
数据
鼠肺组织学。(一个)部分控制老鼠的肺肺泡结构显示正常。(b和c)的部分从SU5416-treated鼠肺显示放大空域。(d)部分大鼠的肺SU5416 + Z-Asp-CH对待2dcb(半胱天冬酶抑制剂)显示正常的肺泡结构。使用Hematoxylin-and-eosin染色。酒吧,规模100μm。(e)在SU5416-treated肺气肿肺评估意味着线性拦截。有明显大的意思是线性拦截SU5416-treated鼠肺中的值(n= 6)相比,从控制大鼠肺部(n与Z-Asp-CH = 6)。治疗2dcb (n= 6)预防的增加意味着线性拦截SU5416-treated老鼠。一个
P< 0.05(单因素方差分析,矫正野生)。
(一个)Barium-gelatin左肺血管造影三SU5416-treated老鼠(下图)与三个控制鼠肺(上图)。钡灌注减少SU5416-treated鼠肺而控制鼠肺。(b)外周动脉密度量化控制,SU5416-treated肺(一个
P< 0.05)。
(一个)半胱天冬酶存在活动期间肺部SU5416治疗。SU5416治疗导致逐步增加半胱天冬酶存在活动鼠肺。(b)比较半胱天冬酶存在活动肺治疗3周后。半胱天冬酶存在活动SU5416-treated鼠肺(n= 6)显著高于控制鼠肺(n= 6),而从大鼠肺SU5416 + Z-Asp-CH对待2dcb (n= 6)则没有表现出凋亡增加的活动。一个
P< 0.05(单因素方差分析,费雪的保护至少显著差异测试)。
免疫组织化学活性半胱天冬酶3甲基绿复染色。(一个控制鼠肺,显示特定的染色在肺泡隔半胱天冬酶3(箭头所指)。(b)SU5416-treated鼠肺,显示阳性细胞的增加肺泡隔(箭头所指)。(c)SU5416加上Z-Asp-CH2-DCB-treated鼠肺。(d)SU5416-treated鼠肺。阳性细胞(箭头所指)中观察到的肺动脉内皮细胞层。原始的放大,一个- - - - - -d:×600。
免疫组织化学的PCNA与苏木精复染色,显示阳性染色(布朗)增殖细胞intra-alveolar空间和肺泡隔。(一个控制老鼠的肺。(b)SU5416-treated鼠肺。原始的放大,一个和b:×400。
肺部分由TUNEL染色技术,与甲基绿复染色。(一个控制老鼠的肺,显示具体染色intra-alveolar细胞的DNA链断裂(箭头)。(b)SU5416-treated鼠肺显示丰富的细胞染色肺泡隔(箭头)。原始的放大,一个和b:×400。
原位结扎标记的DNA片段。(一个控制老鼠的肺。(b)SU5416-treated鼠肺。积极的反应(箭头)肺泡隔。原始的放大,一个和b:×600。
(一个)检测使用LM-PCR internucleosomal梯子的梯试验。Internucleosomal梯子观察肺样本来自SU5416-treated老鼠。米,200 - bp大小标记DNA;P,积极控制小牛胸腺DNA;H, H没有DNA2o .控制样品由vehicle-treated肺。(b)光密度internucleosomal DNA梯控制单元(n3 = 2),SU5416-treated肺(n= 3),7 (n= 3),21天(n= 3)。结果显示为±SE和是重要的P< 0.01的单因素方差分析。
(一个)在老鼠的肺表达VEGFR-2处理车辆(控制);SU5416 3 7和21天;或SU5416 + Z-Asp-CH2dcb 21天。每个数据点代表每个实验组的平均在两肺的表达。乐队是由微密度估计的数量,其次是规范化加载和决心使用β-actin表达蛋白质的完整性。(b)评估磷酸化(积极)VEGFR-2在大鼠肺处理车辆(控制);SU5416 3 7和21天;或SU5416 + Z-Asp-CH2dcb 21天,通过免疫沉淀反应anti-VEGFR-2抗体和免疫印迹VEGFR-2及其磷酸化形式。每个数据点代表每个实验组的平均在两肺的表达,和数据表示为磷酸化VEGFR-2比nonphosphorylated VEGFR-2。(c)评估复杂的Akt-1 VEGFR-2由与anti-VEGFR-2抗体,免疫沉淀反应和免疫印迹VEGFR-2 Akt-1。数据表示为VEGFR-2 Akt-1的比率。(d)评估PI3激酶的复杂与anti-VEGFR-2 VEGFR-2由免疫沉淀反应抗体和免疫印迹VEGFR-2 PI3激酶。数据表示为VEGFR-2 PI3激酶的比率。
评论
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