阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者清醒时的皮质驱动呼吸

摘要

研究目标:

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)包括复发性睡眠相关的上呼吸道(UA)塌陷。UA的力学性能和神经控制被改变，对灵感施加机械负荷。UA崩溃不发生在清醒时，因此唤醒依赖补偿。正常人的实验性吸气负荷引起呼吸相关的皮层活动。本研究的目的是测试清醒的osaas患者是否会表现出类似的皮质活动。

设计:

描述性的生理学研究。

设置:

某大型大学附属三级医院睡眠实验室。

病人:

26例中度OSAS患者根据多导睡眠图（5<呼吸暂停低通气指数[AHI]≤ 30例，n=14）或重度OSAS（AHI>30，n=12）；13例非OSAS患者进行比较。

干预措施:

一个也没有。

测量：

对吸气前慢速运动前电位(“吸气前电位”[PIPs])进行平均和分析。

结果:

1/13的对照组和11/26的患者出现pip (P = 0.0336;中度患者4/14例，重度患者7/12例)。因此，清醒的阻塞性睡眠呼吸暂停患者比非阻塞性睡眠呼吸暂停患者在安静呼吸时更频繁地表现出呼吸相关的皮层活动。相应的pip类似于正常受试者在准备的自愿吸气和对实验吸气负荷的反应中观察到的pip，这涉及到包含补充运动区的皮层网络。

结论:

呼吸相关的皮质活性可以有助于增加神经驱动到上呼吸道和预先在阻塞性睡眠呼吸暂停中描述的吸气肌肉增加，因此可以有助于上气道异常的唤起依赖补偿。无论是否这种皮质补偿机制是否具有认知后果仍有待确定。

介绍

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种以反复发生的睡眠相关的上呼吸道塌陷为特征的常见疾病。由此产生的呼吸暂停和呼吸不足会扰乱睡眠，导致白天嗜睡和与嗜睡有关的事故。它们还会诱发交感神经活动的反复爆发和交感神经张力的升高，这被认为是osa相关心血管风险增加的原因。^1.OSAS的病理生理学是复杂的，尚未完全阐明。它涉及上气道狭窄的解剖学因素和上气道控制的神经因素。^2.,3.的确，在清醒状态下，osaas患者上呼吸道肌肉的神经机械耦合功能失调，上呼吸道稳定力受损。^4.他们表现出上呼吸道阻力增加和上呼吸道塌陷性增加。^5.,6.通过正压或下颌前伸来稳定上呼吸道可以防止上呼吸道塌陷，是有效的治疗方法。

值得注意的是，阻塞性睡眠呼吸暂停患者在清醒时不会打鼾，也不会出现上呼吸道萎陷。这表明，觉醒依赖的神经机制弥补了上呼吸道异常对吸气的限制。与对照组相比，清醒的osaas患者上气道扩张肌活动增加，^7.睡眠开始时这种活动的丧失被认为是上呼吸道塌陷的原因。^8.同样，经颅磁刺激研究发现，与对照组相比，清醒的osaas患者颏舌肌反应增强。⁹阻塞性睡眠呼吸暂停综合征上呼吸道异常唤醒依赖代偿的脑基质尚不清楚。

在健康受试者中，实验性吸气负荷与皮层网络有关。¹⁰已经获得了这种激活的脑电图证据，¹¹缓慢吸气前电位的形式类似于典型的运动前电位，部分起源于补充运动区(SMA)。^12,13因此，我们假设阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的“内在”吸气阻力负荷特征可能导致类似的皮层激活模式。我们通过在清醒的阻塞性睡眠呼吸暂停患者的脑电图记录(EEG)中寻找吸气前电位来验证这一假设，并与在休息呼吸中预期不存在吸气前电位的非阻塞性睡眠呼吸暂停患者进行比较(Tremoureux等人综述)。¹⁴)．

方法

参与者

我们研究了夜间多导睡眠图(PSG，详情如下)显示呼吸暂停低通气指数(AHI) > 5次/小时的阻塞性睡眠呼吸暂停患者(“阻塞性睡眠呼吸暂停组”，n = 26，分为“中度阻塞性睡眠呼吸暂停”组，AHI≤30,n = 14，和“重度阻塞性睡眠呼吸暂停”组，AHI > 30, n = 12;表1)．这些患者没有呼吸系统或神经系统疾病的病史，也没有接受任何形式的精神药物治疗。对照组(6名健康受试者和7名疑似睡眠异常但PSG正常的患者)也进行了研究(“非osas”组，n = 13，表1)．该研究符合《赫尔辛基宣言》的建议，并获得了有关当局(Comité de Protection des persones Ile-de-France 6, Pitié-Salpêtrière，法国)．参与者收到详细的信息，并提供书面的参与同意。记录人口统计资料、体重指数(BMI)、颈围、Epworth嗜睡量表、鼻塞和呼吸不适(视觉模拟评分[VAS])。

多导睡眠图(PSG)

参与者接受了整夜标准多导睡眠描记(PSG)(法国Medatec)。根据美国睡眠医学会2013年更新的睡眠呼吸事件评分规则，对PSG记录进行分析。¹⁵呼吸暂停被定义为缺乏气流≥ 10秒，呼吸困难，气流减少≥ 30%与血氧饱和度降低有关≥ 3%或微觉醒。AHI计算为总睡眠时间（TST）中每小时的呼吸暂停和低通气次数，包括中枢性和混合性呼吸暂停（两者平均占呼吸暂停次数的2%以下）。唤醒指数定义为每小时TST的脑电图唤醒次数。

呼吸相关大脑皮层活动

在这部分研究中，参与者在一个安静的房间里舒适地坐在椅子上。使用14个头皮电极(Fz, FCz, Cz, Fp1, Fp2, F3, F4, C3, C4, T7, T8, A1, A2)进行15分钟的脑电图记录(Acticap, Brain Products, Germany)。电极阻抗维持在2Ω以下。电极被连接到一个脑电图前置放大器(V-Amp, Brain Products GmbH, Germany)，信号以2000赫兹进行数字化。通过连接差压传感器(澳大利亚FE141 Spirometer ADInstruments公司)的鼻氧导管(GT013-101A, Greetmed公司，中国)测量呼吸流量，并在200 Hz下对信号进行数字化(Powerlab 16/30 ADInstruments公司，Colorado Springs, CO, USA)。根据上述方法对脑电图和呼吸信号进行处理。^10,11简单地说，在流信号上检测到吸气开始，然后将脑电图信号分成呼吸同步段，从吸气开始前2.5 s开始，到吸气结束后1 s结束。有明显伪影的脑电信号片段(脑电信号梯度> 5 μV/ms;脑电图振幅> 50 μV;可见基线波动)被拒绝。其余部分(每个受试者≥72段)逐点集合平均。为了识别吸气前电位，我们对平均脑电图进行视觉检查，以检测在预期吸气前电位(即吸气开始前0.5-2 s)的时间窗内基线的负变化。这项鉴定是在盲法条件下由单一研究者(CL)进行的。在有疑问的情况下，录音也由另外两名调查人员在盲视条件下检查。当调查人员达成一致决定时，一个潜在的人被认为是存在的。图1总结了实验设置和数据处理。

统计分析

所有统计分析均使用在线大学资源(biostatgv.sentiweb.fr)进行。数据用中位数和四分位差表示。连续变量(人体测量数据和睡眠数据)的比较采用Kruskal-Wallis检验，然后采用Dunn post hoc检验进行2 × 2比较。三组间吸气前电位差异采用Fisher精确检验(3 × 2列联表整体显著性，2 × 2列联表二乘二组比较)。非OSAS组和OSAS组之间的差异以及被分为“肥胖”和“非肥胖”的参与者之间的差异(阈值30 kg/m####^2.)也进行了测试。最后，根据吸气前电位的存在或不存在对所有参与者进行分层。两组间的单变量比较采用Mann-Whitney检验。以一种探索性的方式，使用多元logistic回归评估解释变量与吸气前电位存在的关联(Matlab版本8.3.0.73043 - r2014a -;统计学工具箱版本9.0)。年龄和AHI(或阻塞性呼吸暂停指数)均被纳入模型。只有拟合良好的模型(χ####^2.与常数模型比较的统计量)在0.05水平显著，因此考虑到有限的研究人口规模，将程序限制在3或4个变量模型。计算输入变量显著性的双尾P值。

结果

人口统计学和临床特征

与OSAS患者相比，非OSAS患者更年轻，BMI和颈围更低(表1).轻度至中度OSAS患者与重度OSAS患者具有可比性。

睡眠

PSG结果如所示表2．重度osaas患者N3睡眠少，觉醒多，严重氧饱和度低(P < 0.05)。

呼吸相关大脑皮层活动

13例非阻塞性睡眠呼吸暂停患者中有1例存在吸气前电位，14例轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者中有4例，12例重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者中有7例(图2和3.)。非OSAS组和重度OSAS组（P=0.0112）以及非OSAS组和整个OSAS组（P=0.0336）之间存在显著差异。非OSAS组与轻中度OSAS组（P=0.3259）或轻中度OSAS组与重度OSAS组（P=0.2329）之间无显著差异。吸气前电位的潜伏期和振幅在两组之间相似(表3)．

无论OSAS与否，肥胖和非肥胖参与者的吸气前电位发生率没有显著差异。

有无吸气前电位的参与者的比较，与OSAS状态无关

这两组的单变量比较在表4．两组在性别再分配和BMI方面相似。那些有吸气前电位的参与者(n = 12)比那些没有吸气前电位的参与者(n = 27)年龄大，但没有显著性差异;颈周长较高，但也无显著性差异;他们报告的鼻塞VAS评分较高(P = 0.05)， AHI、阻塞性呼吸暂停指数和微觉醒指数显著较高。多因素分析显示，3个变量模型的拟合优度均显著(年龄+ IAH +鼻塞P = 0.0356;年龄+严重osaas类型+鼻塞P = 0.0234)。在这些模型中，输入变量均未达到显著性，但“IAH”和“severe OSAS category”有显著性倾向(P = 0.1327, P = 0.0743)。

讨论

在这项研究中，清醒的OSAS患者在静息呼吸时比非OSAS患者更频繁地观察到呼吸相关的皮层活动，其形式为吸气前电位，类似于在准备自愿性运动时观察到的电位，¹²准备自愿吸气运动，¹⁶补偿实验吸气负荷。¹¹这可能反映了包括SMA在内的运动前皮质区域的激活，感觉神经传导到SMA¹⁷运动呼吸连接已经被描述。^18,19这似乎是对没有自动呼吸控制缺陷的患者在静息呼吸时呼吸相关的皮层活动的首次描述。¹⁴在这类患者中，呼吸相关的运动皮层活动被解释为一种协同的唤醒相关机制，补充了缺乏的稳态通气驱动力。¹⁴在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，这种脑活动可能与上呼吸道异常导致的内在吸气负荷的补偿相对应。它可能有助于增加吸气呼吸驱动在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征描述在清醒时^20.因此，可能有助于对osaas上气道功能失调性神经机械耦合特征的觉醒依赖补偿。

方法论的注意事项

本研究中纳入的非osas受试者不能被视为真正的“对照组”，因为没有实际年龄和BMI匹配。然而，研究这一组对于确认本研究中使用的实验设置提供了预期的结果(正常人的呼吸相关前运动皮层活动缺失)是很重要的。这是事实，因为在非osas组中只有一名受试者在静息呼吸时表现出吸气前电位，这是一个之前描述过的虚假发现。在缺乏实际匹配的情况下，osaas组比非osaas组高吸气前电位的发生率可能是由于年龄或BMI的差异(表1)而不是OSAS的存在。然而，在BMI大于30 kg/m####的受试者中，吸气前电位并不多见^2.与体重指数较低的受试者相比，无论是否存在OSAS。值得注意的是，重度OSAS组的吸气前电位比轻度至中度OSAS组更频繁，尽管这两组的BMI相似。在参与者与研究对象之间进行的单变量比较表明，无论他们的OSAS状态如何，他们都表现出或没有表现出吸气前电位(表4)显示，两组间最重要的差异是AHI和阻塞性呼吸暂停指数。这两组之间还有其他差异(表4)尽管没有达到统计学意义，但这导致我们进行探索性多变量分析。尽管受研究人群规模的限制，这些分析表明阻塞性呼吸暂停属于吸气前电位解释变量。我们相信，这项研究至少以“概念证明”的方式证明，OSAS与吸气前电位异常高的发生率有关，因此与特定的大脑“异常”有关

神经生理学方面的考虑

在我们的一些阻塞性睡眠呼吸暂停患者中观察到呼吸相关的脑电图模式，迄今为止，仅描述了健康受试者在响应实验吸气负荷的静息呼吸时的脑电图模式¹¹或者在一个非常特异的患有缺陷的自主呼吸控制患者中。¹⁴由于阻塞性睡眠呼吸暂停患者没有出现这种类型的缺陷，我们有理由假设，阻塞性睡眠呼吸暂停相关的上气道功能障碍表现为自然吸气负荷，激活的皮质网络与健康受试者的实验负荷激活的皮质网络相同。这种负荷的确切性质尚不清楚，我们的研究也没有阐明。肥胖本身与吸气前电位无关。值得注意的是，显示吸气前电位的受试者的鼻阻塞自我评分高于其他受试者(表4)多变量分析提示与吸气前电位相关。然而，我们没有测量上气道的力学性能，也没有精确评估颅面形态异常或水肿浸润，也没有进行上气道稳定性和对照的动态研究。²¹因此，确定阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关的前运动皮层活动的决定因素是必要的特殊研究设计。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者呼吸相关脑电图活动的意义尚待阐明。据报道，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者在静息呼吸时，高于正常通气，闭塞压力值高^20.增强神经呼吸驱动力。²²在清醒状态下，呼吸驱动依赖于脊髓运动神经元所接收的各种兴奋性输入的总和和相互作用。²³从我们的结果中（即使我们承认我们没有评估患者的通风驾驶）的局限性），因此可以假设OSA中的增强通风驱动因皮质促进促进而导致的疗程，下降的皮质输入增加了响应性脊柱呼吸道运动肌腱到油坑驱动。²⁴我们假设某些osaas病例的特征是存在于健康人的膈运动神经元上的SMA的强直性促进作用增加，¹⁸这种激活与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(OSAS)的现象特征——上呼吸道功能障碍的觉醒相关补偿有关(见引言)。有几个论点支持这一假设。首先，呼吸的呼吸驱动被分配到包括上呼吸道扩张肌和“泵”吸气肌的运动神经元集合。²⁵由皮质-皮层下合作引起的非特异性呼吸驱动增加(如上所述)应导致上气道扩张肌活动增加。这种类型的活动增加实际上存在于清醒的osaas患者中^7.,26并反映了上气道异常的严重程度。²⁷其次，参与控制上气道扩张肌和泵吸肌的皮质-皮层下网络是密切相关的²⁸在呼吸、吞咽和说话的过程中，这些肌肉群需要大量的协调。经颅磁刺激研究将osaas患者与对照组进行比较，表明这种耦合可以在osaas中进行修改⁹结果显示，与对照组相比，OSAS患者颏舌肌和膈肌的耦合肌电反应发生频率更高。在同一研究中，吸气操作促进了患者对经颅磁刺激的颏舌肌反应，但对对照组没有影响。⁹值得注意的是，在睡眠期间刺激皮质运动通路可以改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的气道动力学。²⁹

结论和观点

我们相信，我们的观察结果为一种唤醒依赖性代偿机制提供了神经生理学基础，这种机制可以防止OSAS患者在清醒时出现气道塌陷。因为在我们的患者中没有一致地发现吸气前电位，所以必须存在其他唤醒依赖性代偿。然而，我们的发现开辟了新的研究途径。例如，在具有吸气前电位的清醒OSAS患者中，研究辅助运动区抑制性重复经颅磁刺激（rTMS）对上气道动力学的影响将是有趣的。根据我们的假设，rTMS可以抑制辅助运动区和初级运动皮质之间的联系（这在某种程度上可以模拟Massimni等人描述的与睡眠相关的皮质连接中断）。^30.)会增加上气道阻力或溃散性。在更大范围和更敏感的脑电图分析中研究osaas患者呼吸相关皮层活动的患病率也很重要;与这种活动相关的因素;以及这种活动对osas相关的认知表现改变的假定影响。事实上，已经有假说认为，调动皮质资源进行呼吸的“需要”可能会对中枢性先天性通气不足综合征患者的认知表现产生负面影响，¹⁴一种假设，由一名此类患者获得的心理生理和功能磁共振成像数据支持。³¹这一机制是否会导致osaas相关的认知异常需要进一步阐明。

致谢

作者感谢Felix Kindler和Lysandre Tremoureux在初步实验中的技术帮助，感谢Anthony Saul对英语风格和语法的编辑。

参考文献

作者指出